研究人员发现了一种潜在的新方法来治疗自闭症谱系障碍（ASD），通过恢复一个重要的大脑受体的功能。该研究由IBS突触脑功能障碍中心主任金恩柱(Eunjoon Kim)领导，重点研究一种被称为Slc6a20a/SLC6A20的甘氨酸转运蛋白。研究小组发现，降低这一转运蛋白的活性可以帮助恢复NMDA受体（NMDAR）的功能。这些受体在脑细胞之间的交流中起着重要作用，并且对学习、记忆和其他认知过程至关重要。 恢复大脑信号传导的更具针对性的方法 降低NMDAR活性与几种神经和精神疾病有关，包括自闭症谱系障碍（ASD）、精神分裂症、智力障碍和NMDAR脑炎。科学家们花了几十年时间寻找改善NMDAR功能的方法，但临床研究结果不一致。这些挫折提高了对更为精准作用的治疗方案的关注。要使NMDA受体完全活跃，既需要谷氨酸也需要甘氨酸。早期的治疗策略试图通过阻断GlyT1（另一个调节甘氨酸的转运蛋白）来提高甘氨酸水平。但这一方法问题重重，因为GlyT1在帮助控制呼吸和运动的脑干部分很常见。因此，针对GlyT1的治疗常常带来有限的好处，并引起不必要的副作用。 研究人员选择了不同的靶点。Slc6a20a主要存在于与认知相关的脑区，包括皮层和海马体。其更为局限的定位可能使提高NMDAR活性成为可能，同时减少对其他重要脑功能的影响。 治疗改善脑功能和行为 研究小组使用反义寡核苷酸（ASOs）减少Slc6a20a的表达。他们在具有SHANK2和SHANK3突变的小鼠模型中测试了治疗。这两个主要的自闭症风险基因也与菲伦-麦克德米德综合征和其他神经发育障碍有关。使用Slc6a20a ASO的治疗在几种与自闭症相关的小鼠模型中恢复了NMDAR活性。它还改善了社交互动、社交交流和重复行为等方面的困难。值得注意的是，这些好处出现在成年小鼠中。这一发现提示NMDAR功能障碍在大脑发育的主要阶段结束后仍可能被治疗。 研究人员进一步研究了治疗如何产生这些效果。通过大规模的磷酸化蛋白组分析，他们发现治疗对总蛋白的量变化相对较小。相反，该治疗纠正了调节突触信号传导和NMDA受体的蛋白质中的异常磷酸化模式。这一结果表明，这种方法恢复了蛋白质的功能，而不仅仅是增加或减少每种蛋白质的存在量。 人类脑类器官中的类似结果 为了探索这一策略是否可能最终对人类具有相关性，研究人员在人体脑模型中进行了测试。通过CRISPR基因编辑，他们创造了具有SHANK2或SHANK3突变的人皮层类器官。这些类器官与小鼠模型类似，表现出NMDAR活性降低。针对人类SLC6A20基因设计的ASO将NMDAR功能恢复到接近正常的水平。金恩柱主任表示：“与基因再表达策略不同，SLC6A20抑制作用于调节内源性信号通路，可能提供了更实际的治疗途径。”他补充道：“这样的效果不仅再现在小鼠中，也在人体皮层类器官中重现，表明这种方法可能代表针对NMDA受体功能低下的神经发育障碍的有前景的治疗策略。” 效果持续至少八周 研究人员还报告称，单次给予ASO在至少8周内仍有效。在此期间未发现被治疗小鼠有可检测的不良反应。尽管该研究集中于自闭症谱系障碍，但这一方法可能具有更广泛的应用。NMDAR活性降低也与精神分裂症和某些形式的智力障碍有关。研究结果将SLC6A20确定为恢复NMDAR功能的有希望靶点。它们还为开发针对更广泛的与NMDAR功能低下相关的神经发育和神经精神障碍的治疗奠定了可能的基础。