主要内容：儿童癌症的生存率显著提高，部分得益于治疗强度的增加，但这通常伴随着终身的副作用。暴露于基因毒性放射治疗和化疗会导致长期的身体和心理并发症，包括生长激素缺乏、听力损失、肥胖、心脏毒性、生育失败、内分泌系统紊乱、肺功能障碍以及认知能力的显著下降。一般来说，儿童癌症的幸存者发展出严重或危及生命状况的可能性是正常人的1.5到8倍。在众多治疗的副作用中，特定的继发性恶性肿瘤的发生具备最高的相对风险。例如，烷基化剂暴露与继发性白血病的风险之间存在剂量-反应关系。尽管化疗在继发性儿童癌症发展中的因果作用已得到确立，但其对肿瘤复发和转移的影响尚不明确。化疗可能与肿瘤基因组中发现的特征性突变模式相关，这些模式被称为突变特征。这些特征可能与患者对治疗的反应相关，因为癌细胞必须在接触的治疗中幸存下来，才会表现出这些特征。对儿童癌症中这些特征的全面识别因此可以指导治疗决策，包括治疗的减轻。然而，过去的研究受限于纳入的后期治疗肿瘤数量较少、使用靶向测序方法而非全基因组测序，以及缺乏关于化疗剂量和时间的关键信息。因此，目前尚不清楚这些与治疗相关的突变信号何时出现，许多用于儿童癌症的化疗对基因组留下了怎样的伤痕，或它们是否具有组织特异性。基于这些问题，本研究提供了对小儿癌症中与治疗相关的突变特征的综合评估。我们使用了来自三个针对侵袭性疾病的精准医学项目的611个全基因组测序肿瘤，结合经过仔细筛选的药物暴露细节，定义了每种主要化疗在儿童癌症中的致突变影响。总体而言，后期治疗的肿瘤受到以往暴露的巨大影响，导致所有类别的基因组变异中突变负担增加。详细的富集分析发现了新的化疗特征关联，既包括经过验证的致突变剂如铂类药物，也包括以前被怀疑的致突变剂如替莫唑胺。这使得能够测量每种药物的致突变性、特征在个别患者肿瘤中出现的时间，以及治疗特征与耐药性或不良临床结果之间的关联。综合队列中的治疗数据：儿童癌症很少见，因此需要国际合作来汇聚足够大的队列以进行稳健的研究。我们分析了来自加拿大（SickKids癌症测序（KiCS））、澳大利亚（ZERO）和美国（MSK）的大型前瞻性全基因组测序项目的全基因组序列数据，这些项目分别招募了预后差的癌症儿童。总共有611个肿瘤基因组来自544名患者，以及来自其医疗记录的86种治疗的详细暴露信息，以确定治疗对儿童的致突变影响。从今往后，我们使用“原发性”来描述初次诊断时的原发肿瘤部位，使用“晚期”来描述包括原发部位进展、原发部位复发、诊断时或复发时转移以及第二恶性肿瘤在内的所有其他肿瘤状态。