主要的阿尔茨海默病是最常见的痴呆症原因，影响世界上数千万的人，预计到2050年将增加一倍以上1。目前针对阿尔茨海默病的疾病改良治疗通常只针对其病理的一个方面：淀粉样β聚集体。然而，这些在缓解症状方面的效果有限7。对疾病病因的进一步洞察可能突出其他机制，从而导致更有效的药物。考虑到阿尔茨海默病的大量双胞胎遗传力（ {h}_{{ m{twin}}}^{2} = 60–80%）2，遗传研究可以为其潜在生物机制提供有价值的见解。此外，多基因评分（PGSs）可能改善临床风险预测模型，并帮助识别早期干预的个体，在神经退行性过程发作之前。最近的阿尔茨海默病全基因组关联研究（GWAS）成功识别了大约80个风险位点，突显了小胶质细胞的核心作用，并建议免疫功能、淀粉样物质代谢和脂质功能作为重要的生物过程4、5。尽管有这些发现，从这些研究生成的多基因评分（PGSs）预测性能有限4，基于遗传易感性（ {h}_{{ m{SNP,liab}}}^{2}）的估算也很低（约5%）8。这一差异促使人们提出，可能在全基因组关联研究（GWAS）中无法识别到除了阿尔茨海默病最强遗传风险因子APOE之外的额外遗传风险6。然而，其他研究者提出大约1200个因果位点预计将影响阿尔茨海默病的遗传风险3。为了解释这些差异，利用改进且经过良好校准的方法学的大型研究至关重要。这些努力可能提供更准确的遗传力估算，提高多基因评分的预测能力，同时，重要的是，揭示新的风险基因，从而丰富疾病机制。此外，纳入非欧洲（EUR）祖先的个体可以进一步改善在代表性不足人群中的多基因评分预测。在此，我们报告了一项大型多祖先阿尔茨海默病GWAS，涵盖了总共109,479个病例、74,141个代理病例、2,131,799个对照和499,708个代理对照。代理病例是基因分型的个体，他们报告其父母有阿尔茨海默病（方法）。利用此样本，我们在多祖先分析中识别了118个位点，并在祖先特异性分析中识别了9个额外的位点，其中48个是新的。我们估计 t{h}_{{ m{SNP,liab}}}^{2}为16%，并改善了样本外预测。我们还发现小胶质细胞和神经元细胞类型的富集，强调相关的生物过程和潜在的药物靶点。为了最大化我们结果的实用性，我们提供了主要分析的公共可用摘要统计数据，以及来自多个分层分析的数据概述。我们的研究包含了109,479个阿尔茨海默病病例、74,141个代理阿尔茨海默病病例、2,131,799个对照和499,708个代理对照，涵盖30个队列（图1、扩展数据图1和补充数据1），有效样本总数（N eff；方法）为416,493。总有效样本中包含91%的欧洲人（EUR）、5%的非洲人（AFR）、3%的东亚人（EAS）、不到1%的混合美洲人（AMR）和不到1%的南亚人（SAS）祖先（扩展数据图1）。该数据集的一部分用于性别分层分析，包含20,402名女性病例和261,889名女性对照，以及15,689名男性病例和214,956名男性对照。另一个有效样本数（N eff）为196,822的子集用于X染色体的GWAS。每个队列的完整描述见补充方法。图1：研究设计和关键发现概述。流程图总结了工作流程和主要结果，包括全基因组关联分析（来自我们多祖先GWAS的曼哈顿图）、基因集富集、SNP遗传力和多基因风险预测，以及新位点的特征描绘。肌萎缩侧索硬化症（ALS）、大脑淀粉样血管病（CAA）、病例-对照（CC）、脑脊液（CSF）、额颞叶痴呆（FTD）、神经纤维缠结（NFT）、磷酸化tau蛋白（pTau）。示意图使用Servier Medical Art（Servier，依据创造性共享许可证CC BY 4.0）和NIAID视觉与医学艺术生成：免疫细胞（https://bioart.niaid.nih.gov/bioart/253）、糖蛋白（bioart.niaid.nih.gov/bioart/468）、药片（https://bioart.niaid.nih.gov/bioart/407）和双性别图标（https://bioart.niaid.nih.gov/bioart/13），NIAID NIH BioArt来源。GWAS荟萃分析识别新位点我们进行了阿尔茨海默病的多祖先GWAS，包括五个广泛的祖先组：EUR（N eff = 379,465）、AFR（N eff = 21,163）、EAS（N eff = 13,790）、AMR（N eff = 1,222）和SAS（N eff = 852；图2和补充数据1）。经过质量控制，这导致了8,152,095个SNP，最小次要等位基因频率（MAF）为0.004，均值为0.17。