随着人们年龄的增长，细胞逐渐积累新的遗传突变。来自波士顿儿童医院的一项研究发表在《细胞》杂志上，揭示了这一过程中的一个意外转折。研究人员发现大脑中的免疫细胞小胶质细胞在特定的癌症驱动基因中积累突变。然而，与导致癌症不同，这些突变可能有助于阿尔茨海默病的发展。研究由波士顿儿童医院遗传学与基因组学主任、霍华德·休斯医学研究所研究员克里斯托弗·沃尔什（Christopher Walsh）医学博士、哲学博士领导。合作者包括同样来自遗传学与基因组学部门的艾丽斯·李（Alice Eunjung Lee）博士和黄岳（August Yue Huang）博士。三位研究人员都是哈佛医学院的教授，并且是MIT和哈佛大学布罗德研究所的副成员。该团队表示，研究结果可能为诊断和治疗阿尔茨海默病指明新的方向。沃尔什表示：“我们发现在某种程度上，阿尔茨海默病有点像癌症——由与淋巴癌和白血病等血液癌症相同的突变驱动。”他补充道：“这很有帮助，因为我们有很多治疗癌症的药物，其中一些可能在阿尔茨海默病的治疗中有效。” 在阿尔茨海默病大脑中发现的癌症驱动突变 为了进行研究，研究人员分析了来自190名阿尔茨海默病患者的脑组织样本中149个癌症驱动基因，并将其与121个健康大脑的样本进行比较。阿尔茨海默病样本中包含的单个字母DNA变化比健康组织多。这些改变中的许多反复出现在同五个癌症驱动基因中，这表明小胶质细胞在一组特定基因中积累了突变。小胶质细胞充当大脑的清理小组。这些细胞去除碎片，并帮助消除受感染、受损或垂死的细胞。科学家们长期以来认为小胶质细胞局限于大脑，并不跨越血脑屏障，而许多其他通过血液循环的免疫细胞则不受此限制。 血液细胞与大脑之间的意外联系 在小胶质细胞中识别的突变常与血液癌症相关。这一观察促使研究人员在阿尔茨海默病患者的血液样本中寻找相同的突变。研究人员并未预期发现这些突变。然而，同样的阿尔茨海默病患者血液细胞中却携带了相同关联癌症的突变。黄博士表示：“这实际上是一个非常意外的发现，表明阿尔茨海默病发病机制存在全新的机制。”他补充道：“这些发现意味着，携带癌基因突变的血液免疫细胞很可能进入大脑，助长疾病的发展。” 突变免疫细胞如何可能加剧阿尔茨海默病 研究人员提出，衰老或伤害可能削弱血脑屏障，使血流中的免疫细胞能够进入大脑。一旦进入，这些细胞可能转变为类似小胶质细胞的细胞。同时，堆积在大脑中的蛋白质聚集体触发小胶质细胞的增殖和反应。拥有生物优势的细胞更有可能扩展，包括携带癌症相关突变的小胶质细胞。研究人员表示，这些突变细胞可能创造出比健康小胶质细胞更具炎症性和破坏性的环境。因此，附近的神经元可能会受到伤害并死亡，促进阿尔茨海默病的发展。 新的阿尔茨海默病检测和治疗的潜力 这一发现最终可能为检测阿尔茨海默病风险提出新的方法。李博士表示：“因为在活着的患者中很难获取脑组织，所以可以开发使用血液样本的基因筛查，以检测一个人是否携带这些突变，以及是否增加了发展阿尔茨海默病的风险。”在一项已作为预印本发布在bioRxiv上的后续研究中，黄博士和李博士找到了支持这一联系的额外证据。他们的分析显示，在血液样本中检测到的癌症驱动突变独立于阿尔茨海默病的一种公认的遗传风险因素APOE4，增加了患病风险。该研究是与西奈山伊坎医学院合作进行的。研究资金来自霍华德·休斯医学研究所、国家衰老研究所、美国国立卫生院共同基金通过人类组织体细胞马赛克（SMaHT）联盟以及苏奎英基金会（SUHF）。