一项在密歇根医学院开发的实验药物在动物研究中显示出逆转严重脂肪肝疾病的能力，方法是恢复肠道健康。研究结果发表在《临床研究期刊》上，表明针对肠道与肝脏之间的联系可能为治疗代谢功能失调相关的脂肪肝炎（MASH）提供一种新的有前景的方法。MASH是一种严重的脂肪肝疾病，影响全球约7%的人口。它可能进展为肝硬化、肝癌和肝衰竭，却有效治疗选择依然有限。这种名为DT-109的研究药物是一种基于甘氨酸的三肽。研究人员发现，它通过中断链接肠道与肝脏之间的有害生物过程来逆转动物模型中的MASH。“我们看到DT-109保护肠道上皮屏障的明确证据，减少了被认为对MASH的发展和进展起到促进作用的有害微生物产物的全身流入，”该研究的主要作者、密歇根大学医学院心血管医学的弗雷德里克·G·L·胡特韦尔教授尤金·陈博士表示。“该化合物对胃肠系统有益，并且作为MASH的治疗有很大的潜力。”肠道细菌如何驱动肝脏疾病，陈博士的实验室之前的研究已经表明DT-109可以改善动物的MASH。新的研究解释了该化合物如何产生这些益处。团队首先确定了该疾病的一个主要促成因素：肠道内克拉斯特里迪姆伪孤单胞菌（Clostridium perfringens）的过度生长，这种细菌在肠道内产生氨。高氨水平损害消化道的黏膜，削弱肠道屏障。一旦这个保护屏障受到损害，有害的微生物产物就会进入血液，达到肝脏并触发炎症免疫反应，包括过度激活CD8+ T细胞。通过一系列实验，研究人员发现DT-109打断了这一系列事件，帮助恢复肠道和肝脏的健康。DT-109恢复肠道屏障，在小鼠和非人类灵长类动物中，DT-109减少了克拉斯特里迪姆伪孤单胞菌的水平并降低了肠道中的氨生成。因此，肠道屏障变得更强，限制了有害物质从肠道进入体内的运动。结果在非人类灵长类动物中尤为令人鼓舞，因为它们的肝脏生物学和肠道菌群更接近于人类。在这些动物中，DT-109减少了肝脏炎症，并显著改善了MASH的严重程度。“DT-109通过恢复肠道屏障完整性并限制氨和其他促炎微生物产物在肠道-肝脏轴内的全身转移，将微生物群的调节与肝脏保护联系在一起，”合著者、密歇根大学医学院心血管医学研究教授的张吉锋博士说。“我们还发现，DT-109主要在胃肠道内发挥作用，但其影响远远超出这个范围。”除MASH之外的潜在益处，研究人员认为DT-109可能在治疗脂肪肝疾病之外还有其他用途。之前的研究已经表明该化合物可以减缓动脉粥样硬化斑块的形成并防止非人类灵长类动物的血管钙化，提示它可能也成为心血管疾病的治疗选择。由于肠道屏障的破坏也与多种消化系统疾病有关，团队相信DT-109可能最终会作为炎症性肠病（IBD）等疾病的治疗进行探讨。未来的研究将专注于将DT-109推进临床试验所需的额外测试，以评估其在人体中的安全性和有效性。“这项研究提供了关于MASH发病机制的新证据，并为探索这一仍然难以治疗的疾病的治疗路径带来了兴奋，”密歇根医学院肝脏病学学术主任埃利奥特·塔珀博士说。“MASH患者需要的是一种安全有效的治疗方法，以改善他们的肝脏和心脏健康——当然，我们对这些进展感到兴奋。”其他作者包括密歇根大学的杨赵博士、赵莹硕士和郭艳红医学博士、博士。其他合著者在发表的研究中列出。资助和披露，赵莹、欧伦·罗姆、张吉锋和尤金·陈是（代谢、心血管和炎症疾病的三肽和治疗）专利申请的发明人。陈博士也是DT-109的发明人。密歇根大学已为该化合物申请了专利，并将其授权给Diapin Therapeutics。陈博士和大学在该公司中持有所有权利。Diapin Therapeutics为该研究提供了DT-109，并继续开发该化合物。涉及人类的研究协议、所有修正案和知情同意书都经过审查和批准。