细胞从共享前体合成不同代谢物的能力对组织形成和稳态至关重要，负责这一过程的生物合成途径必须迅速适应细胞增殖、分化或应激期间发生的代谢需求的频繁变化。这需要监管电路不断监测和调整代谢前体和产物的水平。营养感知和反馈控制的丧失是一些系统性疾病（如糖尿病）以及发育病理（如PRPS1突变或Lesch–Nyhan综合症患者，源于调控失调的嘌呤代谢）的一部分原因。新合成的嘌呤生物合成是最关键和能量需求最高的代谢途径之一。它利用ATP、氨基酸、线粒体来源的辅酶和核糖-5-磷酸生成核苷酸，推动增殖、核酸合成、信号传导和生物能量学。为了防止代谢基块的过度消耗或错误分配，新合成的嘌呤合成受到最终产物抑制的调控。相反，嘌呤需求增加会通过别构酶激活、形成多酶的嘌呤体、酶纤维组装及mTORC1或RAS–ERK信号通路来刺激生产。此外，还有一个回收核苷基的拯救途径，减少能量消耗。同位素标记研究表明，大多数组织依赖新合成和拯救途径，说明这种协调的需求尚未完全理解。尽管嘌呤合成的酶在所有生命王国中都是保守的，但关于它们调控的知识大多是从细菌研究中推断出来的。很可能为了适应多细胞生物独特的代谢需求，额外的复杂性已进化而成。反映其对细胞生存的重要性，嘌呤代谢在癌症、自身免疫疾病和器官移植排斥的治疗中得到了广泛应用。针对嘌呤代谢的治疗药物在1940年代首次进入临床，包括抗叶酸药物阿莫地尔和甲氨蝶呤（MTX），以及硫嘌呤6-巯基嘌呤（6-MP），至今仍是癌症治疗的主要药物。而MTX耗尽了嘌呤合成所需的代谢辅酶，6-MP则被认为至少部分通过被纳入DNA来发挥作用。这两种药物都会导致DNA损伤，从而导致癌细胞死亡，但显示出离靶毒性，限制了治疗效率。由于嘌呤的可用性限制了细胞增殖和免疫激活，识别感知和调节嘌呤生物合成的调控机制可能揭示利用此过程进行癌症治疗和免疫抑制疗法的策略。我们在这里展示了新合成的嘌呤合成是由我们称为代谢物粘合剂的内源性分子粘合剂调控的。嘌呤合成中限速酶PPAT的结构研究表明，嘌呤单磷酸在PPAT活性位点中锚定了PPAT抑制剂NUDT5。该机制使细胞能够监测嘌呤水平，并提供嘌呤生物合成所需的关键反馈控制。硫嘌呤化疗药物作为同一复合物的分子粘合剂，但在蛋白质界面处采用改变的结合模式，将PPAT中的构象变化转化为增强效力的粘合剂。值得注意的是，我们可以利用这种粘合口的结构灵活性来增加硫嘌呤的效力和靶向活性。因此，我们的研究确定了代谢物粘合剂作为营养感知的一种方式，并为合理发现治疗相关的分子粘合剂提供了一个起点。NUDT5调节嘌呤合成。由于Cullin-RING E3连接酶（CRLs）被认为是生物合成途径的重要调节因子，我们假设调节它们的活性可能使我们发现代谢控制机制。因此，我们使用亚致死剂量的CRL抑制剂MLN4924对骨肉瘤细胞进行敏感化，这种抑制剂会阻止Cullin支架的尼基化，并使用约3000种代谢酶和运输蛋白的单导RNA（sgRNA）文库进行了遗传筛选，以识别化学遗传相互作用。我们发现缺失参与新合成嘌呤合成的酶（特别是那些导致腺苷酸产生的酶）的细胞，对部分CRL抑制比对照细胞更敏感。CRLs以前被认为通过调节IMPDH2、嘌呤体的形成、核苷基运输、糖酵解或线粒体功能来控制嘌呤合成。相反，缺失参与新合成嘧啶合成的酶的细胞（这些酶与嘌呤生物合成酶竞争共享前体）对C的抵抗力更强。