主要结直肠癌（CRC）是全球癌症相关死亡的第二大原因。其高死亡率主要归因于诊断时已存在的扩散肿瘤细胞和效果不佳的系统性治疗。微卫星稳定型CRC的标准治疗干预，占约90%的CRC病例，通常是细胞抑制剂的组合，如氟尿嘧啶（5-FU）与伊立替康（FOLFIRI）或奥沙利铂（FOLFOX）。然而，细胞塑性似乎是治疗耐药的关键驱动因素。此外，靶向血管内皮生长因子受体或表皮生长因子受体可以提高临床疗效。这些组合治疗的批准早在十多年前就已获得；然而，IV期患者的5年总生存率仅为12%凸显了对改善晚期CRC患者治疗选择的迫切需求。预后差的CRC仍然是一个严重的临床挑战。分子特征显示，预后不良的肿瘤特别表现为低WNT信号传导，并属于锯齿型亚型。进一步的转录亚型分析方法揭示了四个共识分子亚型（CMSs）的存在。最近，单细胞测序将CMS细化为内在CMS（iCMS），这突显了iCMS3赋予癌细胞预后不良特征。另一种将CRC细分的方法是通路衍生亚型（PDSs），其中PDS3在局部晚期疾病中显示出最差的预后。这些所有的预后不良的治疗难治亚型表现出类似的低WNT通路活性。这些分类尚未在患者分层或治疗方法中进入临床应用。癌症干细胞（CSCs）是指具有增强自我更新能力的癌细胞群体，对于癌症的维持、治疗耐药和转移至关重要。源自肠道的成体干细胞，表达LGR5的细胞最初被定义为结直肠癌中的起源细胞和癌症干细胞。去除LGR5 + 癌细胞揭示了细胞的可塑性，使得LGR5 CSC库以依赖于环境的方式快速补充，这一过程由mTOR信号通路的激活驱动。在肝转移中去除LGR5 + 细胞导致肿瘤显著缩小。通过体内成像追踪转移级联中的细胞动态，揭示离开原发肿瘤的肿瘤细胞大多缺乏LGR5表达，同时显示出YAP信号通路的激活。同样，药物耐受的持久细胞恢复胎儿样细胞标记的表达。值得注意的是，胎儿样癌细胞在许多与疾病相关的过程（如转移）中被检测到，而LGR5 + 成体肠道干细胞则缺失。此外，这些细胞获得L1CAM或EMP1的表达，这也标识出一种再生、MAPK活跃或高复发细胞（HRC）状态的群体。近年来，对抗体-药物结合物（ADCs）作为针对多种癌症类型的靶向治疗策略的兴趣迅速增长。滋养层细胞表面抗原2（TROP2）是一种跨膜糖蛋白，最初在小鼠滋养层细胞中被发现，由肿瘤相关钙信号转导蛋白2（TACSTD2）基因编码。值得注意的是，TROP2在多种癌瘤中大量表达，而在大多数成年组织中则缺失。TROP2抗原的描述引起了对开发TROP2靶向ADCs的高度关注。这些ADCs，如首创产品萨昔木单抗（SG/Trodelvy）或萨昔木替尼（Sac-TMT），由人源化抗TROP2单克隆抗体（hRS7）与拓扑异构酶抑制剂SN-38或KL610023结合而成。SG已经于2021年获得对转移性乳腺癌患者的一般批准。TROP2靶向ADCs的成功导致了众多正在临床开发中的TROP2–ADCs，从I期到III期涵盖各种癌症。结直肠癌进展和治疗耐药过程中不同细胞状态的出现突显了治疗性靶向这些状态的必要性。我们对人类结直肠癌的分析确定了TROP2作为与结直肠癌进展、胎儿样细胞和HRC状态相关的临床相关候选靶点。功能性研究表明，TROP2标记的肿瘤细胞在缺乏WNT信号的情况下具有增强的自我更新能力。我们观察到LGR5 + 和TROP2 +细胞状态之间的二元分裂，这两者之间具有显著的可塑性。用化疗挑战结直肠癌会增强TROP2的表达。相反，TROP2靶向ADCs与化疗的联合治疗显示出增强的疗效。总之，我们的研究显示出...