科学家已经揭示了细菌如何自然制造多种强效抗癌药物，解决了困扰研究人员数十年的谜团。这一发现可能有助于加快针对仍然难以治疗癌症的新疗法的发展。多年来，科学家们希望利用细菌酶通过一种称为组合生物合成的过程创造新药变体。然而，由于研究人员没有完全理解这些酶如何协调工作，进展一直有限。发表在《自然通讯》上的新研究揭示了细菌酶如何相互通信以组装一系列关系密切的抗癌化合物。这一系列包括罗米德普辛（Istodax），一种美国FDA批准用于某些血癌的治疗药物。通过揭示这一自然的“组合和匹配”系统，并在实验室中重现其基本原理，研究人员建立了一种设计未来癌症疗法的新策略。“几十年来，我们知道细菌可以自然产生多种强效抗癌药物版本，但我们不知道它们是如何做到的，”第一作者、华威大学化学系研究员穆恩罗·帕斯莫尔博士表示。“这项工作终于破解了这一密码。我们已经确定了不同酶之间是如何沟通和协作以生成这些药物变体的，这是研究人员一直无法破解的，因为该系统非常优雅且经济。这是我们实际工程化这些药物所需的突破。”微小分子连接器揭示自然的药物制造策略 研究人员发现，被称为“对接结构域”的小分子区域充当了核心药物构建机械与负责添加不同组分的酶之间的连接器。这些对接结构域共享一个保守的连接点，使它们能够与多个酶合作伙伴互动。这一灵活的设计解释了细菌如何创造多种相关的药物分子，同时仍然保持所需的精确度，以确保这些化合物的有效性。研究还阐明了这些自然药物生产系统是如何进化的。研究人员表示，新鉴定的化合物很可能是通过基因重复和重组等途径，经过长时间发展而来的。华威大学和莫纳什大学的可持续化学教授Greg Challis总结说：“这项研究为我们提供了一种蓝图，让我们能够更好、更快地做自然所做的事情。通过逆向工程自然的进化逻辑，我们现在可以设计出合成途径，生成具有临床使用所需的优化特性的抗癌药物候选物，例如更高的效力、更好的选择性和较少的副作用。我们当前的目标是建立一个扩大的候选库，以针对急需新治疗的各种癌症。这一发现使我们从理解系统的运作转向了构建新的系统。”这项发现如何改善癌症药物开发 此项工作集中在一类被称为HDAC抑制剂的抗癌药物上。这些药物阻止组蛋白去乙酰化酶，这些酶有助于调节细胞内哪些基因被开启或关闭。罗米德普辛（Istodax）是一种FDA批准的HDAC抑制剂，用于治疗T细胞淋巴瘤。与之化学相关的化合物FR-901375已经被知道几十年，但科学家从未鉴定出细菌用来生产它的生物路径。这项研究最终填补了这一缺失的环节。像其家族中的其他HDAC抑制剂一样，FR-901375属于一组复杂的环状分子，称为depsipeptides。这些化合物由氨基酸构建块和一个保守的羟基酸药效基构成，所有这些通过肽键和酯键的组合连接在一起。在细菌内部，这些分子是由称为PKS-NRPS杂交体的大型蛋白质复合体构建的，该复合体结合了聚酮合成酶（PKS）和非核糖体肽合成酶（NRPS）的活动。新研究表明，这一组装过程的关键在于对接结构域，它充当分子连接器，使生产线的一个部分能够识别并将其产品传递给下一个部分。这一机制使得组合生物合成成为可能，并使细菌能够自然产生多种药物变体。研究人员是如何解决这个谜团的 为了揭示这一系统的运作，研究团队结合了结构生物学、生物化学、遗传学和计算建模。他们的工作包括：对公共数据库进行生物信息学搜索，确定了在绿脓杆菌亚种piscium中的FR-901375生物合成基因簇，结果通过提取代谢物的质谱分析进行了确认。使用纯化的蛋白质结构域进行的体外重建实验，展示了产生产酶-酶相互作用的有效性，经过完整p的验证。