主要风险因个体及其一生中存在显著差异，且在遗传易感性、环境因素和累积共病之间存在复杂的相互作用。理解这些动态风险模式可以改变早期检测、预防和个性化治疗策略。随着大规模电子健康记录（EHR）与遗传数据的日益可用，为我们在群体规模上建模这些复杂疾病轨迹提供了前所未有的机会。然而，由于患者人群的异质性、疾病进展的时间性质以及不同疾病之间复杂的关系，从这些丰富的纵向数据集中提取有意义的模式仍然具有挑战性。传统的电子健康记录分析将疾病孤立对待或作为成对关联，缺失了多个病症如何共同演变。近期的无监督聚类方法通常忽略时间动态、疾病内部的生物变异性及遺傳對進程的影響。我们提出了ALADYNOULLI，一个结合生殖系遗传数据与纵向电子健康记录的生成模型，以识别潜在疾病特征，模型化个体特定的健康轨迹。ALADYNOULLI通过识别涵盖多个疾病的共性生物过程的共同疾病特征来应对这些局限，即使对于罕见病也能通过与有关的更常见疾病的信息共享来提高预测的准确性。ALADYNOULLI相较于现有方法提供了几个关键优势：（1）对于可复制的特征，它生成显示高跨队列稳定性和与所检查案例（家族性高胆固醇血症、克隆性造血及1型与2型糖尿病）已建立临床表型对齐的疾病特征；（2）在时间建模方面，它捕捉疾病风险如何在生命过程中动态演变；（3）在遗传整合方面，它将遗传信息直接纳入模型架构；（4）作为统一框架，它同时模型化EHR中的大多数流行病症，跨相关疾病共享信息，并即使对于数据有限的疾病也提高预测准确性；（5）在个体特征轨迹方面，它提供个性化风险概况，随着新的临床信息的出现而调整；（6）在原则性偏差调整方面，它基于明确的似然性规范，支持通过逆概率加权进行原则性的选择偏差调整。通过联合建模多个疾病及其遗传决定因素，ALADYNOULLI提高了疾病风险预测，增强了遗传发现，并揭示了诊断类别中的患者亚组。方法概述个体之间的疾病模式因发病、进展速度和组成的不同而变化，反映了不同的基本生物机制。ALADYNOULLI通过整合多个潜在特征来建模个体每种疾病的发生概率。每个个体i、疾病d和时间点t的疾病发生率πidt是疾病发生的风险，即假设个体仍处于风险中发生的概率。在ALADYNOULLI中，这是特征特定概率的加权组合，其中每个特征捕捉通常共同发生的疾病模式。$( ext{1})$ egin{equation} ext{π}_{idt}= ext{κ} imes ext{∑} ext{θ}_{ikt} imes ext{sigmoid}( ext{φ}_{kdt}). ext{(1)} ag{1} egin{equation} 这里，sigmoid( ext{φ}_{kdt})=1/(1+e^{- ext{φ}_{kdt}})，κ是全局校准参数， ext{θ}_{ikt}是个体i在时间t与特征k的标准化及时间变化关联，而 ext{ϕ}_{kdt}则捕捉时间t时特征k与疾病d之间的时间变化关系。标准化的个体-特征