数十年来，肥胖药物通常只带来较小的体重减少。然而，随着Ozempic和其他GLP-1疗法的出现，这一情况发生了变化，这些药物可以产生10%至15%或更多的持续性体重减轻。尽管这些药物的效果显著，科学家们仍未完全理解这些药物在大脑内部的作用。耶鲁大学的新研究发现了一种意想不到的机制，挑战了长期以来关于参与饥饿和体重控制的大脑回路的看法。科学家们通常认为，黑色素颗粒相关肽（AgRP）神经元以刺激食欲而著称，主要对抗体重减轻。然而，新的发现表明情况截然不同。在使用像Ozempic这样的GLP-1药物治疗期间，这些神经元似乎被招募来帮助维持脂肪损失。耶鲁大学医学院（YSM）比较医学系的神经科学博士研究生Mateus d'Ávila表示：“这一发现完全改变了我们对此类药物机制的思考，提供了对其长期效果的生物学新见解，为开发更高效的药物开辟了新的途径。”该研究发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上。Ozempic为何如此有效的原因Semaglutide，作为Ozempic等GLP-1药物的活性成分，已成为治疗肥胖最有效的药物之一。然而，其效果为何如此强大和持久仍不太清楚。早期的减肥药物可以几乎与semaglutide一样有效地减少食欲，但它们并未产生同样程度的持续性体重减轻。这种差异使耶鲁大学团队怀疑semaglutide的作用绝不仅仅是让人或动物吃得更少。广泛讨论的一种解释是，GLP-1药物通过降低负责促进食欲的神经元活动来导致体重减轻。然而，研究人员尚未直接测试在慢性GLP-1治疗过程中AgRP神经元的作用。研究大脑的饥饿回路耶鲁大学的团队开始着手识别这一解释中缺失的部分。通过研究大脑在治疗过程中如何响应和适应，他们希望发现可能最终导致更有效肥胖治疗的生物靶点。研究人员使用小鼠模型，结合多种实验方法，同时跟踪在semaglutide治疗期间的体重、食物摄入、代谢和能量消耗。他们还使用了遗传技术，选择性地消除或沉默AgRP饥饿神经元。这使科学家能够测试这些神经元是否确实是semaglutide产生其持久效果所必需的。结果令人震惊。在缺乏AgRP神经元的基因工程小鼠中，GLP-1药物不再能够维持体重减轻。涉及电子显微镜、分子生物学和电生理学的额外实验揭示了另一个惊喜。AgRP神经元并没有被semaglutide抑制，反而被激活。饥饿神经元扮演意想不到的角色 研究人员表示，这些发现表明大脑内部的反应比之前所认识的更为复杂。当GLP-1治疗产生卡路里赤字时，大脑似乎通过增加AgRP饥饿神经元的活动来响应。这些神经元还帮助协调脂肪的减少。换句话说，通常被视为减肥障碍的细胞实际上可能成为GLP-1疗法维持减肥的生物机制的一部分。这一发现为科学家们理解这些药物的作用增添了一个未知的层面。实验是在小鼠中进行的，因此还需要进一步研究以确定这种机制是否在人类中同样存在。尽管如此，了解GLP-1药物如何影响大脑可能为开发下一代肥胖治疗提供重要基础。d'Ávila说：“通过识别一种之前未被发现的神经机制，这项工作提供了新的生物学见解，最终可能帮助研究人员设计更有效或副作用更少的治疗方法。”YSM的其他作者还包括博士后研究员Roberto Collado-Pérez，助理教授兼任的Zhong-Wu Liu，药理学William H. Prusoff教授Joseph Schlessinger，以及Jean和David W. Wallace比较医学教授Horvath。