一种罕见且侵袭性强的肝癌长期以来一直对免疫疗法抵抗，这种疗法帮助机体自身免疫系统攻击癌细胞。现在，研究人员发现了一种潜在的方法来克服这种抵抗，使用一种已经为另一种疾病获得FDA批准的药物。研究结果表明，这可能是针对纤维层状癌的新治疗策略，这是一种主要影响儿童和年轻人的罕见肝癌。纤维层状癌约占所有肝癌病例的2%。目前没有治愈方法，并且这种疾病通常在扩散到身体其他部位后才被发现，使许多患者的治疗选择有限、生存前景较差。 如何纤维层状癌逃避免疫系统 这项研究发表在《胃肠病学》期刊上，阐明了为什么免疫疗法在对抗这种癌症时遇到困难。研究人员发现，纤维层状肿瘤改变了其周围环境，以防止免疫T细胞到达癌细胞。T细胞没有进入肿瘤攻击癌细胞，而是在其他地方被困住。这一过程称为T细胞排斥，有效地阻止了免疫系统执行其正常的抗癌角色。研究团队还发现，FDA已经批准用于另一种疾病的药物AMD3100可以破坏这一过程。通过防止肿瘤困住T细胞，这种药物使得免疫细胞能够到达并攻击癌症。“我们的结果提供了关于为什么一种名为免疫检查点抑制剂的免疫疗法在这些患者中效果不佳的初步指示，尽管这种特定药物可能不是万能药，但它教会我们，这一T细胞排斥现象在纤维层状癌中是一个重要的问题，”普拉文·塞图帕西教授说，他是生理基因组学教授，也是兽医医学院生物医学科学系主任。塞图帕西是这项研究的共同资深作者，与华盛顿大学的外科肿瘤学家维努·皮拉里塞蒂博士共同合作。 先进技术揭示肿瘤环境 为了更好地了解这些肿瘤内部发生了什么，研究人员使用了一种称为单核小体转录组学的强大技术。这项技术使团队能够分离肿瘤组织中单个细胞的细胞核，并确定每个细胞中哪些基因是活跃的。这一方法提供了前所未有的肿瘤微环境视角和内部相互作用。“直到我们能够使用这项技术，肿瘤微环境的图景才开始清晰，”安德烈亚斯·斯特凡诺说，他是本研究的共同第一作者，也是康奈尔大学的研究生，受到塞图帕西和伊万·德·弗拉敏克共同指导。 为什么免疫疗法有时失败 免疫检查点抑制剂通过激活机体自身的T细胞，并鼓励它们进入肿瘤，毁灭癌细胞。这些疗法在多种癌症中产生了重大效益，包括肝癌、肺癌、肾癌、膀胱癌以及黑色素瘤。然而，许多其他癌症（包括胰腺癌、前列腺癌和脑癌）通常对这些治疗反应不佳。研究人员表示，肿瘤微环境的特征，包括T细胞排斥，可能有助于解释为什么一些癌症对免疫检查点抑制剂仍然抵抗。 纤维带在肿瘤中的作用 纤维层状癌的名称源于穿透肿瘤的厚纤维带。“尽管在研究这种癌症方面最近有很多进展，我们依然没有确定这些纤维带如何贡献于肿瘤的进展，”斯特凡诺说。研究人员发现这些带由星状细胞产生，这些是正常的肝细胞，但被癌症改变了。一旦改变，星状细胞释放出构成肿瘤内部特征带的纤维蛋白。使用单细胞技术，团队发现这些改变过的星状细胞还向附近的T细胞发送信号。这些信号将免疫细胞引导远离癌细胞，朝向纤维带，从而使T细胞被困。 AMD3100恢复免疫细胞的接入 “所以，我们问，如果用一种化合物来阻断这种信号，结果会如何？”塞图帕西说。为了测试这个想法，华盛顿大学皮拉里塞蒂实验室的研究人员使用患者肿瘤组织切片，并用AMD3100处理。结果显示，这种药物成功引导T细胞回到肿瘤中心。当AMD3100与免疫检查点抑制剂联合使用时，T细胞激活进一步增加，导致肿瘤细胞死亡显著上升。