GLP-1药物在过去几年中改变了肥胖、糖尿病和脂肪肝病的治疗。以Ozempic、Wegovy、Mounjaro和Zepbound等品牌出售的药物能够产生显著的体重减轻，并帮助患者控制血糖。然而，这些药物也可能引发问题。一些患者会经历恶心和其他胃肠道副作用。因为GLP-1药物抑制食欲和食物摄入，它们可能导致营养不足和肌肉流失，从而增加虚弱及其他长期健康问题的风险。加州大学伯克利分校的研究人员正在研究一种不同的肥胖和糖尿病治疗策略。他们的方案旨在通过提高新陈代谢活动来增加身体的能量消耗，而不是减少一个人所摄入的能量。另一种减肥方式 在《科学进展》上发表的一项研究中，团队报告了一种名为5-四十烷氧基-2-呋喃酸（TOFA）的分子化合物能干扰胆固醇和甘油三酯等脂质的生产。同时，它激活促进细胞利用脂肪作为燃料并产生更多能量的基因。在小鼠实验中，TOFA改善了胰岛素敏感性和葡萄糖控制，降低了甘油三酯水平，并改善了脂肪肝病的迹象。接受该化合物治疗的肥胖小鼠减少了脂肪，但没有显著降低瘦肌肉质量。 "体重对两种因素敏感：摄入更少的卡路里，或消耗更多的能量，"加州大学伯克利分校的代谢生物学和营养学教授、研究的高级作者安德斯·纳尔（Anders Näär）说。 "GLP-1几乎完全作用于第一种，因此我们关注第二种。" 重振数十年前发现的化合物 TOFA最初是在1970年代发现的，属于一类称为ACC抑制剂的化合物。这些化合物减少身体的脂质生产。几种ACC抑制剂已经进入中期临床试验，但没有一种被批准用于治疗代谢疾病。一个重要的障碍是，许多这些化合物可能会增加甘油三酯水平，从而提高心血管风险。加州大学伯克利分校的研究团队发现TOFA表现不同。除了作为ACC抑制剂外，它还激活PPARα和PPARδ，这些细胞受体开启与脂肪吸收和燃烧能量相关的基因。在小鼠实验中，这种效果使能量消耗提高了多达18%，而没有导致动物活动量增加或体温升高。研究人员还发现TOFA不会导致一些其它ACC抑制剂所见的甘油三酯上升，这可能是由于其对脂质生产和能量代谢的综合影响。 "TOFA似乎诱发了一种协调的代谢响应，"研究的第一作者、旧金山大学的博士后研究员贾斯廷·Y·李（Justin Y. Lee）说，他在伯克利作为博士生进行这项研究。 "它不仅仅是阻止脂质合成。它还激活可能帮助身体更有效处理过量脂质和葡萄糖的能量消耗途径。" 一种化合物胜过两种药物的组合 研究人员还测试了能否用两种不同的化合物复制TOFA的效果。他们给小鼠提供了一种旨在抑制脂质生产的化合物和另一种旨在增加能量消耗的化合物。这种组合未能像TOFA单独使用时一样有效地改善整体代谢健康，这表明TOFA特定的作用组合可能对其效果很重要。团队接着调查了TOFA是否可以与现有的GLP-1药物配合使用。这些药物包括semaglutide（以Ozempic或Wegovy的品牌出售）和tirzepatide（以Mounjaro和Zepbound的品牌出售）。在小鼠实验中，将TOFA与这些GLP-1药物结合使用，导致体重、葡萄糖控制、胰岛素水平和甘油三酯方面的改进大于单独治疗的效果。 "在我们的组合实验中，TOFA在GLP-1抑制食欲药物中发挥了附加作用或协同作用，因此我们将其视为互补而不是替代，"纳尔说。 仍需进行人体试验 虽然结果令人鼓舞，研究人员强调TOFA迄今为止仅在动物中进行过研究。其在人体中的安全性和有效性仍不确定，未来的研究将需要进行评估。得益于伯克利的生命科学创业生态系统的支持，包括Nucleate和伯克利SkyDeck，研究人员创建了一家公司名为ReRx Therapeutics，以帮助推动研究向患者的潜在使用。该研究得到了加州大学伯克利分校的酌情资金资助，此外还得到了旧金山大学肝脏中心和密歇根大学动物表型核心的额外支持。其他作者包括来自伯克利的Chi Zhu、Melissa A. Boldridge、Rachelle L. Stark、Lei Xu、Federico Gonzalez、Xin Tang、Kaitlyn T. Dang和Kook Son。