在美国监管机构于8月批准一种治療猝睡症的药物后，一些研究人员立即预测该药物所属的化合物类别——称为食欲激素激动剂——的光明未来。就像最初被批准用于治疗糖尿病但后来作为其他疾病治疗的超级畅销GLP-1药物（如Ozempic），这些新药似乎不仅仅能够治疗睡眠障碍。首个治療猝睡症药物为新的脑部疗法打开了大门。“糖尿病只是GLP-1的冰山一角，我相信食欲激素的故事也会如此演绎，”日本东京的制药公司武田制药研发部总裁安德鲁·普拉普（Andrew Plump）表示，他负责开发新近获得批准的药物Orzeyful（oveporexton）。“我们现在的目标是揭开科学的面纱，理解潜在的机制。” 这股兴奋出现在关于食欲激素的数十年研究之后——这些肽是由大脑产生的，在调节新陈代谢、情绪、食欲、记忆，尤其是睡眠和清醒周期中发挥着重要作用。现在，科学家们正急于探索如何最好地将他们在临床上所发现的应用，探讨食欲激素激动剂在注意缺陷多动障碍（ADHD）和其他注意力与警觉性失调的疾病治疗中的应用。“任何一个有过糟糕一晚睡眠的人都可以告诉你，这影响了他们生活的几乎每一个方面，”加利福尼亚州斯坦福大学的精神科医生路易斯·德·莱西（Luis de Lecea）说，他是首批识别食欲激素的研究者之一。“能够参与到这一推动药物研发的事情中来，帮助他人，令我感到非常值得。” 双重发现 德·莱西在加利福尼亚州圣地亚哥的斯克里普斯研究所建立新实验室时，是一名蓬勃发展的科学家，在1990年代中期，他承接了一项艰巨的项目：识别仅在某些人类大脑部分产生的蛋白质。研究所的团队分配了各个大脑区域以供研究，而德·莱西选择了下丘脑，这个区域深藏在大脑内部，大小如杏仁。团队生成了一份下丘脑特异性信使RNA的清单——小段遗传物质，携带制造蛋白质的指令。筛选清单时，科学家们识别出了一对他们命名为嗜睡肽1和2的神经肽。德·莱西不知道的是，德克萨斯州的研究人员在同一时期分离出了大鼠的同类肽，称之为食欲激素A和B。神经科学家佐仓隆（Takeshi Sakurai）在当时位于德克萨斯大学西南医学中心的分子生物学家柳泽正史（Masashi Yanagisawa）实验室工作时，首次识别出了食欲激素。研究小组怀疑这些肽调节啮齿动物的进食——这个名字源自希腊语单词orexis，意为食欲——但当他们人工阻断食欲激素信号传递时，发现了一些意想不到的现象。“这些动物有时会突然倒下，”现任日本筑波大学的佐仓说。这个行为与人类猝睡症1型的一个标志特征——名为肌张力丧失（cataplexy）的突然、暂时性失去肌肉控制的现象高度相似。经过进一步的研究，团队对食欲激素的角色获得了更全面的了解。“食欲激素不仅仅是让我们醒来，它还保持清醒的稳定性，”他说。在加利福尼亚，研究人员们继续取得更多发现。斯坦福大学的睡眠医学专家埃马纽埃尔·米尼奥特（Emmanuel Mignot）及其同事是首个将编码食欲激素受体2的基因突变识别为犬类猝睡症原因的研究团队。在对死于猝睡症1型的人的研究中，加州大学洛杉矶分校的神经科学家杰罗姆·西格尔（Jerome Siegel）及其同事发现，这些人的大脑几乎总是有大量产生食欲激素的神经元损失。这个人群虽然很小——在下丘脑的数十万个细胞中仅有70,000个——但这些似乎至关重要。“一旦这些神经元消失，大脑就没有办法找到替代的方法，”西格尔说。从知识到药物的转变 自从他们首次注意到食欲激素与睡眠之间的联系，佐仓说，他和他的团队就意识到了其治疗潜力。几年后，制药公司也意识到了这一点。武田首次调查始于2000年代末，作为一个私人项目。那里的一名技术人员有一位患有1型猝睡症的朋友，他开始寻找能够结合食欲激素受体并恢复正常睡眠–清醒周期的分子。当这名技术人员在武田的库中扫描符合条件的分子时，只有一个候选分子TAK-925被找到。普拉普表示，继续推进这个项目将是个风险。“没有哪个理智的化学家会以一个单一的成功分子来开始药物发现项目。” 然而，武田的研究人员们开始了第一种食欲激素激动剂的研发，旨在解决猝睡症的根本原因。