过度饮酒会干扰肝脏最显著的能力之一：在受伤后自行修复和重建自己的能力。新的研究表明，与酒精相关的损伤可能使肝细胞陷入一种异常的中间状态，无法正常功能或完成再生过程，即使在一个人停止饮酒后。伊利诺伊大学厄本那-香槟分校、杜克大学和Chan Zuckerberg生物中心芝加哥的研究人员发现，这种细胞困境似乎是由炎症驱动的，这种炎症干扰了RNA剪接，这是细胞将遗传指令转化为有效蛋白的一个重要步骤。这些研究成果发表在《自然通讯》上，可能指向新的方法来诊断和潜在治疗严重的与酒精相关的肝病。 肝脏何以停止自我修复 肝脏在主要人体器官中颇为特殊，因为它可以在严重损伤或甚至部分切除后再生。在正常情况下，存活的肝细胞可以暂时改变其身份，增殖，然后再次成熟以恢复失去的组织。然而，在与酒精相关的肝病中，这种能力可能会崩溃，这是导致全球肝脏相关死亡的主要原因，每年约有300万人因此而死。 “我们知道，肝脏在患有与酒精有关的肝炎和肝硬化的患者中停止功能和再生，即使患者已停止饮酒，但我们不知道为什么，”伊利诺伊大学生物化学教授Auinash Kalsotra说，他与杜克大学医学院教授Anna Mae Diehl共同牵头了这项研究。“一旦患者到达这些疾病的肝衰竭阶段，唯一真正救命的治疗选择是移植。但如果我们理解这些肝脏为何失败，也许我们可以干预。” Kalsotra和Diehl多年来一直研究使肝脏能够重建自身的分子过程。他们之前的研究显示，再生的肝细胞会暂时重新编程它们使用哪些基因。为了开始修复过程，成熟的肝细胞会回归到胎儿样的前体状态。前体细胞则是较不专业的细胞，可以分裂并生产新组织。经过增殖后，这些细胞通常会逆转这个过程，再次成为成熟、正常工作的肝细胞。这个早期发现使研究人员开始探讨在与酒精相关的肝病中这一再生周期出现了什么问题。 肝细胞陷入困境 研究小组将健康的肝脏样本与患有与酒精相关的肝炎或肝硬化的人的肝组织进行比较。这些病变样本是通过国家酒精滥用与酒精中毒研究所支持的一个项目，从约翰霍普金斯大学医院获得的。一个显著的模式迅速出现。病变肝脏中的细胞开始远离成熟状态，朝向再生状态，但无法完成过渡。相反，它们被困在两者之间。 “它们既不是功能正常的成体细胞，也不是增殖性前体细胞。由于它们不正常工作，剩余细胞上的压力会增加。因此，它们试图再生，结果都陷入了这种无效的类前体状态，这就是造成肝衰竭的原因，”伊利诺伊大学研究生Ullas Chembazhi和Sushant Bangru，研究的共同第一作者说道。其结果是一个破坏性的循环。随着更多细胞进入这种无效的状态，可用于执行肝脏正常工作的细胞则越来越少。剩余的健康细胞面临更大的需求，并试图再生，最终也有陷入被困的风险。 RNA剪接成为关键问题 为了理解是什么阻止细胞完成再生，研究人员检查了肝细胞内产生的蛋白质以及将遗传指令从DNA传递到构建这些蛋白质的细胞机械的RNA分子。RNA作为介质，在存储于DNA中的遗传代码与执行细胞大部分工作的蛋白质之间起着桥梁作用。在许多RNA分子可以被使用之前，它们的片段必须经历切割和拼接的过程，这被称为RNA剪接。这个编辑步骤很重要，因为RNA片段的不同组合可以产生具有不同功能的蛋白质，或将其引导到细胞内部的不同位置。与许多研究仅仅测量RNA和蛋白质的总量不同，Kalsotra的团队使用深度RNA测序和计算分析来检查RNA片段是如何被剪接的。 “在比较这些样本时，我们发现，在与酒精相关的肝病中，RNA剪接普遍存在错误，涵盖了成千上万的基因，这影响了蛋白质的主要功能，”Kalsotra说道，他还与伊利诺伊大学Carl R. Woese基因组生物学研究所相关联。问题的规模是相当可观的。错误的剪接似乎在...