保护脑细胞免受破坏仍然是治疗阿尔茨海默病及相关神经退行性疾病的最大挑战之一。这些疾病，称为tau病，是指大脑内异常tau蛋白缠结的堆积。随着这些缠结的累积，附近的神经元开始死亡。然而，越来越多的证据表明，tau本身可能并不是大部分损伤的罪魁祸首。相反，免疫系统对该蛋白的反应似乎在脑细胞、记忆和独立性丧失中起着主要作用。位于圣路易斯的华盛顿大学医学院的科学家们现在已经确定了一种有希望的策略，以中断这种有害的免疫反应。在小鼠中，这些小鼠的tau蛋白累积与阿尔茨海默病患者相似，研究人员使用一种抗体阻止了一种称为CXCR3的蛋白质，后者帮助免疫细胞（称为T细胞）进入大脑。经过几个月的治疗，大脑中的T细胞数量大约减少了一半。结果令人震惊。与未接受治疗的小鼠相比，接受抗体治疗的动物在记忆参与的脑区域保留了大约40%更多的组织，并且在记忆测试中的表现更好。尽管累积的tau蛋白数量没有变化，但这些改善依然发生。这些研究结果于9月28日发表在《Neuron》杂志上。华盛顿大学医学院神经学系的高级作者、大卫·霍尔茨曼（David M. Holtzman）医学博士说：“在包括阿尔茨海默病在内的tau病中，目前没有实际减少神经退行性变的治疗方法。如果我们能证明我们确实在减少脑细胞死亡，那绝对值得追求这一途径，以防止这些疾病最具破坏性的后果。” 为何免疫细胞可能是阿尔茨海默病脑损伤的关键 当前阿尔茨海默病的治疗主要集中在去除与该疾病相关的另一种蛋白质淀粉样蛋白。两种已获批的药物lecanemab和donanemab，针对的是在阿尔茨海默病早期阶段形成的淀粉样斑块。这些沉积物干扰神经元之间的交流，促进细胞内tau缠结的形成，并最终导致神经元死亡。尽管这些药物可以减缓认知下降，但尚未显示可以防止脑细胞死亡。它们也没有提供针对主要tau病的治疗，在这些情况下，tau在没有淀粉样蛋白存在的情况下积累。阿尔茨海默病被分类为次级tau病，因为异常的淀粉样蛋白和tau同时存在。霍尔茨曼的实验室一直在研究免疫系统是否提供了另一种应对这些疾病的方法。在2023年发表在《Nature》上的一项研究中，研究人员发现T细胞进入了具有异常tau累积的小鼠的大脑，集中在含有最多tau的区域，并导致神经退行性变。本月早些时候在《Nature Neuroscience》上发表的一项相关研究提供了另一个重要线索。它显示，指挥这些T细胞的信号源自位于大脑外部的淋巴结。“对于这种治疗方法，如果是安全的，你就不必设计药物进入大脑-这非常重要，因为大多数分子穿越血脑屏障的效果很差-而且你不必去除tau以获得这种治疗效果。”大卫·霍尔茨曼医学博士，华盛顿大学医学院。科学家们识别出引导免疫细胞进入大脑的途径 尽管有这些早期发现，但研究人员仍需了解活化的T细胞如何找到进入大脑的途径。T细胞通过遵循称为趋化因子的化学信号在体内导航。霍尔茨曼的实验室早期实验发现，患有tau累积的小鼠体内存在异常高水平的其中一种信号CXCL10。其他研究人员也报告了阿尔茨海默病患者的CXCL10水平升高。活化的T细胞携带称为CXCR3的表面受体，可以识别CXCL10，从而使细胞能够跟随其化学信号。这种关系表明，CXCL10和CXCR3途径可能负责引导有害的T细胞进入大脑。为此，研究人员研究了那些形成与阿尔茨海默病相关的异常tau沉积的小鼠。团队包括共同高级作者杰森·乌尔里希（Jason Ulrich）博士，他是华盛顿大学医学院的神经学教授，以及首席作者约书亚·T·埃默森（Joshua T. Emmerson）博士，霍尔茨曼实验室的博士后研究员。实验表明，当小鼠缺乏CXCL10或其匹配受体CXCR3时，T细胞无法侵入大脑。即使科学家故意触发炎症以刺激免疫反应，这种保护仍然存在。 实验性治疗保护脑组织和记忆 识别出该途径后，研究团队测试了通过阻断CXCR3...