减少卡路里摄入已被证明可以延长包括小鼠、恒河猴和果蝇在内的动物的寿命。在一些研究中，动物的健康状况也维持了更长时间。但是，严重的卡路里限制可能带来严重的成本。例如，进行热量减少40%的饮食的小鼠变得更容易感染、繁殖成功率降低，并表现出生长障碍。这让科学家面临一个困难的问题：人类是否能够获得卡路里限制的一些长寿益处，而不经历这些有害的效果？一项发表在《自然衰老》上的新研究指向了一个可能的答案，涉及一种叫做补体成分3（C3）的免疫蛋白。耶鲁大学的研究人员之前已经表明，接受适度卡路里限制（在两年内将卡路里摄入降低14%）的人，免疫防御力得到增强，并没有经历与生长或繁殖相关的问题。“这个概念表明，衰老实际上是可塑的，是一个可以被针对的过程，”资深作者Vishwa Deep Dixit博士说，他是耶鲁大学医学院病理学的瓦尔德玛·冯·泽德维茨教授、免疫生物学和比较医学教授，以及耶鲁衰老研究中心（Y-Age）主任。卡路里限制降低与炎症相关的蛋白质在这项新研究中，Dixit和他的同事们分析了42名参与国家卫生研究院资助的为期两年的研究的血浆样本，称为综合评估减少能量摄入的长期效果（CALERIE）。Dixit说：“这是唯一一项以如此严格和控制的方式进行的研究，并证明与人类生理学的相关性。”在试验期间，参与者将卡路里摄入量减少了11%到14%，没有感到缺乏。研究人员测量了7000多种蛋白质在不同时间点收集的血浆样本中。其中一种蛋白质引起了特别的关注：补体成分3（C3），其在卡路里限制后显著下降。C3受到了特别关注，因为早期研究表明，补体系统的激活（该系统是帮助身体抵御病原体的蛋白质网络）可能有助于慢性炎症。持续的炎症被认为是衰老和许多与年龄相关疾病的主要特征。“但是，C3在衰老和慢性炎症中的因果作用尚未得到确认。因此，我们在研究中发现这一点时感到非常兴奋，”赫洪·金博士说，他是Dixit实验室的博士后研究员，也是该论文的共同第一作者。脂肪组织成为C3的主要来源通过比较卡路里限制前后的蛋白质水平，团队发现，白色脂肪组织（哺乳动物主要的脂肪组织形式）似乎是受到饮食改变影响的主要组织。研究人员随后在动物中测试了这一模式。就像他们在人体血浆中所观察到的那样，小鼠中的C3表达随年龄增长而增加。进一步的生化测试显示，内脏白色脂肪组织是C3年龄相关增加的主要来源。“我们没有预料到这一点，因为这些蛋白质主要是在肝脏中合成的，”Dixit实验室的博士后研究员Manish Mishra博士说道。单细胞RNA测序使研究人员能够进一步缩小来源。他们发现C3是由与年龄相关的巨噬细胞产生的，这些巨噬细胞是位于脂肪组织内的重要白血球。“这一整个过程最初是未知的，”Mishra说。“仅仅将其缩小到负责这一补体蛋白生产的巨噬细胞亚型是非常具有挑战性的。”巨噬细胞是免疫系统的第一反应者，以吞噬病原体而著称。Dixit补充道，它们还在维持正常组织功能中发挥重要作用。该好处是否与体重减轻无关？下一个问题是，减少C3是否可以带来好处，即使没有体重减轻。研究人员最初认为，减少脂肪组织可能本身就会降低C3的产量，并有助于更健康的衰老。该研究中的大多数参与者在两年内适度卡路里限制后减轻了约18磅。然而，当研究人员将体重指数（BMI）的变化与补体蛋白水平的变化进行比较时，他们发现体重减轻与这些蛋白质的下降之间没有关系。“这表明，卡路里限制对脂肪组织有益的影响可能是独特的，且可能与体重减轻无关，”金说道。这提出了一个可能性，即一些卡路里限制的生物学好处可能在不需要人们减轻体重的情况下重现。阻断C3减少小鼠的炎症为了测试这一观点，研究人员使用一种药物来抑制小鼠中C3的激活，模仿卡路里限制的一个效果。动物的年龄相关炎症减少了。