主要染色体规模的CNVs在早期受精后发育中很常见，有多达73%的胚胎在某些细胞中表现出大规模的染色体异倍体 7 , 8 , 9 。同样，人类神经祖细胞(NPCs)表现出广泛的马赛克型异倍体，涉及多达30%的祖细胞 10 。成年神经元中的异倍体水平一直存在争议，一些报告指出广泛的异倍体 11，而其他报告则建议异倍体非常少 12 , 13 , 14 , 15 , 16 或频繁，主要是亚染色体CNVs 14 , 17 , 18 。这些差异源于方法学上的不同和技术的敏感性，使得早期观察到的高水平异倍体是否在成年大脑中持续存在尚不清楚。因为神经元的基因变异可能对功能产生深远的影响，所以拷贝数的控制在大脑中尤为重要。自闭症、精神分裂症、癫痫、智力残疾及其他神经精神疾病通常由染色体或亚染色体CNVs造成，以及在超过1,000个对大脑功能至关重要的基因中出现的杂合性功能缺失点突变 1 , 2 。许多这些基因编码突触的结构蛋白或突触可塑性的调控因子，这表明这些病症中神经元可塑性的关键方面对基因剂量非常敏感 19 , 20 , 21 。尽管各种细胞周期检查点调节祖细胞以防止基因组异常或消除携带这些异常的细胞 6 , 11 , 22 ，但尚不清楚是否存在任何这样的路径来控制非周期性细胞（如神经元）中的基因剂量。一种假设认为，基因异常的神经元通过程序性细胞死亡 6 , 23 被消除，这是一种广泛的凋亡形式，估计在人类大脑皮层发育过程中去除多达20%到50%的神经元 24 。在所有已研究的哺乳动物物种中，最明显的凋亡波浪在围产期消除多达30%的神经元 25 ，随后产后神经元的持续消除 6 , 26 与通过突触形成和修剪介导的神经回路和连接的建立相一致 27 。尽管关于突触形成在神经元存活调节中的作用的研究已有一个多世纪 28 , 29 ，但关于广泛神经元损失的机制和重要性仍不清楚，因为死亡的神经元往往分散在皮层中，与神经元类型、层次位置或连接的拓扑模式没有明确关系 6 , 26 , 30 。使用单细胞全基因组测序(scWGS)，我们比较了神经发育和衰老过程中后有丝分裂神经元中的CNVs。我们的分析显示胎儿神经元中广泛存在跨染色体的CNVs，随后在出生时去除大多数基因组高度缺陷的神经元。我们还确认了先前发现的缺陷细胞在产后到衰老过程中去除速度减慢的现象 17 。我们的数据还表明，这种基因组质量控制机制与对突触发育至关重要的基因途径相关，包括与疾病相关的基因。这些发现表明，突触发生在控制神经元的基因组质量中可以发挥关键作用，在接近出生时强烈影响，但也延续到以后的生活中。这个过程可能对干扰正常大脑发育的环境或基因缺陷敏感。在单神经元基因组中检测CNV 为了分析人类产前大脑中的CNVs，我们首先生成了来自1,526个神经元的低覆盖率scWGS数据，这些神经元采集自非疾病性尸检大脑，其中(1)来自9个产前捐赠者，妊娠周数从14周到25周，以及(2)来自婴儿到90岁或更大年龄的七个产后大脑（图1a和补充表1）。为了获得纯净的后有丝分裂的产前大脑皮层神经元群体，我们冷冻解剖了人类产前皮层板（图1b），随后通过流式细胞术分离单个神经元核（扩展数据图1a）。皮层板神经元的解剖提供了一种完全后有丝分裂、非周期性的胎儿神经元群体，因为NPCs和胶质细胞核位于未解剖的更深皮层区域。神经元在退出细胞周期并成为永久后有丝分裂后迁移到皮层板。单核RNA测序(snRNA-seq)确认我们的皮层板解剖获得了98%的神经元纯度（图1b,c）。产后核悬液用抗NeuN抗体（神经元标记）和4′,6-二氨基二苯基吖啶(DAPI)染色，然后进行流式细胞术以分离神经元核，方法如先前描述的31（扩展数据图1a）。在去除与染色质相关的蛋白质后，使用基于Tn5的扩增(TbA)生成scWGS文库，并以约0.05×深度进行测序（方法和扩展数据图1b）。