医师迈克尔·海登（右）对药物开发的缓慢进展感到沮丧。图片来源：Christopher Morris/Redux Pictures for Nature 对于参与药物发现的科学家来说，失败是工作的一部分。从实验室到市场，药物候选者的成功率不足15%。大多数药物未能通过临床试验，因为它们的效果不足或副作用不可控。药物开发的每个步骤通常需要一到三年，并且失败的风险很高。I期试验的转化概率大约为64%，而I期试验通常是测试物质对人类影响的第一次尝试。II期试验评估安全性、剂量和有效性；仅有一半多的候选者能够通过这一阶段。III期试验是三个阶段中最大的，旨在获得足够的数据以便药物能够获得欧洲药品管理局和美国食品药品监督管理局等审查委员会的批准。超过40%的进入这一阶段的候选者在此走到了尽头。这些失败率也没有考虑到临床前工作。在药物进入试验之前，科学家们可能会花费五年的时间来确定和验证其作用机制，以及测试其毒性、活性和溶解度。大多数治疗药物无法通过这些障碍，即使那些成功通过临床试验的药物，仍然可能因成本过高或对实际使用有毒而失败。三位在各个临床试验阶段面临障碍的科学家反思了失败的影响，以及他们如何继续前进。 I期失败 作为一名参与研究一种名为肌萎缩侧索硬化症（ALS）的运动神经元疾病的神经学家，杰弗里·罗斯坦见证了他亲历的失误。他是ALS卓越网络的科学顾问委员会主席，该网络是一个由160家医疗机构组成的国际组织，为正在开发神经退行性疾病疗法的公司提供建议。因此，他曾接触过那些没有足够资金进行I期临床试验前研究的公司，还有一些不知道他们的药物是否能到达大脑中预期靶点的公司。 自然聚焦：药物发现 在2021年，当罗斯坦成为一种名为BIIB078的基因疗法的主要研究者时，他感到准备充分。该疗法由生物技术公司Ionis Pharmaceuticals开发，并被另一家生物技术公司Biogen授权，在加利福尼亚州卡尔斯巴德进行临床试验。多种遗传和环境风险因素已与ALS相关，BIIB078是一种短的合成单链核酸，旨在针对其中一个因素，即名为C9orf72的基因中的突变。罗斯坦说：“我们有一个非常完整的数据包。它在小鼠中是安全的；对人类脑细胞没有毒性。它做了它该做的事情，一切都在正常运作。”出乎他意料，BIIB078在I期临床试验中失败了。与安慰剂相比，它增加了与神经退行性变相关的蛋白质的血液水平，且临床结果（例如肌肉力量或呼吸和身体功能）没有任何改善。 罗斯坦说：“这完全与我们所做的所有临床前研究相反，我们完全没有预测到这一点。”在2024年，这一试验失败的结果公布后，罗斯坦受到同事的质疑，难道在所有科学数据都正确的情况下，药物如何会失败。他不得不告诉他们他也不知道。他唯一的假设是，他们仅针对来自含有突变的两条DNA链中的一条链生成的RNA转录本，而这种方法在小鼠中效果很好，“每个人都认为这是要关闭的正确链”。罗斯坦学会接受失败，并不让自己的自我膨胀占据主导，这种感慨他也传达给了在马里兰州巴尔的摩约翰霍普金斯大学的博士生。“这也是我教的内容之一，”他说。“如果你在研究一种疾病机制，十年后你很有可能对造成该疾病的原因持错误观点。” 杰弗里·罗斯坦对早期药物开发的试验深有体会。图片来源：Jon Christofersen/约翰霍普金斯大学医学院 尽管BIIB078未能成功通过临床试验，但罗斯坦对药物发现过程清醒而真实。当他与临床试验开始时的参与者交流时，他告诉他们有三种可能的结果。“你和我所希望的是它能成功，”他说。“第二种，这是所有药物疗法中最常见的，是它完全无效。而第三种大多数参与者都不愿意接受的结果，就是他们没有意识到，它实际上可能使情况变得更糟。”BIIB078的失败并没有阻止罗斯坦继续进行他的研究。他的团队目前正在研究如何抑制另一条链上的RNA转录本。