当我看到化学遗传学进入人类临床试验的消息时，我差点把手机掉了。化学遗传学是一种强大的技术，它能修改特定神经元，使其能够被通常惰性的药物远程控制。该技术的发明者之一布莱恩·罗斯（Bryan Roth）在8月13日的BRAIN Initiative会议上告诉听众，他发现中国有七个正在进行的化学遗传学临床试验。这个消息引发了贸易媒体的报道热潮：我们正在把科幻基础神经科学工具转化为人类！我们正在为生物学设计新开关！我们可能有新的方法来治疗癫痫、帕金森病和疼痛！化学遗传学和DREADDs（仅由设计药物激活的设计受体）非常酷。很多人也许熟悉光遗传学，这是一种通过插入从光敏微生物中改编的基因来使神经元对光做出反应的技术。化学遗传学在精神上与之类似，但允许神经元对设计化学物质做出反应。一旦合成受体的基因在神经元中表达，神经元就可以通过其设计化学物质被驱动——兴奋或抑制，从而创造出一种可以通过增加或减少设计化学物质来远程控制和调节的靶向基因疗法。自我上研究生以来，我们在治疗神经系统和神经退行性疾病方面取得了长足的进展。那时，我们只有三种工具可以在源头影响人类大脑：小分子（例如：氟西汀）、电磁学（例如：深部脑刺激、经颅直流电刺激、重复经颅磁刺激、迷走神经刺激）和改变感官环境（例如：心理治疗）。现在我们已经开发了许多更多的工具：肽（例如：像Ozempic这样GLP-1R激动剂）、抗体（例如：抗CGRP药物用于缓解偏头痛）、聚焦超声（高强度用于消融或低强度用于调节）。与本讨论最相关的是，我们拥有大量方法来工程化神经元以获得治疗效果：光遗传学（目前仅限于视网膜）、化学遗传学、基因编辑疗法和细胞疗法。这些后者在性质上有所不同，因为它们实际上改变神经元——或添加新的神经元——往往是不可逆的。在这方面，我一直在关注DREADD的故事，我通过挖掘讨论该技术和临床试验描述的论文，学到了很多东西。在这篇文章中，我将解析DREADDs和化学遗传学，描述这些初始临床试验的工作，以及我们可能如何改进它们。在后续帖子中，我将讨论针对中枢神经系统的竞争技术——细胞疗法。布莱恩·罗斯在BRAIN Initiative会议上分享了这张幻灯片。通过搜索不同的中国临床试验数据库，他发现有针对三种指征的7个临床试验：疼痛、帕金森病和癫痫。并非所有实验目前都在进行；有些是预招募，但总共加起来大约有10名患者。尽管如此，中国正在建立 momentum 来推进人类化学遗传学。从布莱恩·罗斯的演示中，化学遗传学如何有用？考虑癫痫，这是三个正在进行的试验所针对的指征。癫痫发作发生在一个人出现 focal runaway excitation（局部失控的兴奋）时。无法控制的癫痫（即难治性癫痫）可能会严重干扰一个人的生活，使其在癫痫发作时暴露于个人伤害，无法开车，甚至无法就业。最糟糕的情况是，难治性癫痫可能会致命，导致突发的意外死亡。停止癫痫发作的一种方法是减少癫痫灶的整体活动。然而，大多数治疗方法都是以更粗糙的方式做到这一点：它们减少大脑中所有地方的整体活动。例如，苯二氮平（例如，地西泮或安定）会增强大脑中所有的GABA受体，被用作控制急性癫痫发作的一线治疗。它们会导致习惯化、依赖和严重嗜睡。它们是无针对性的。如果我们能只通过减少癫痫焦点的活动来停止失控的兴奋，不是很好吗？DREADDs允许神经元通过通常惰性的化学物质进行调节。一种工程化的病毒（AAV）被设计为感染神经细胞并转录设计受体的有效载荷。该设计受体通常通过稍微编辑现有的人类受体来获得。例如，在正在进行的试验中，据我们所知，合成受体是hM4Di，它是人类（h）毒蕈碱（M）受体类型4的改良版，通常结合神经递质乙酰胆碱，后者在注意力中起着关键作用。hM4Di不再强烈结合其天然的乙酰胆碱。相反，它结合CNO（通常惰性）或氯氮平，并通过第二信使G蛋白介导的级联反应导致抑制。患者在癫痫发作部位注射AAV，这需要小型脑外科手术。经过一段时间，新基因会在神经细胞中广泛表达。此时，新受体安静地待在那里，什么也不做。然而，当患者服用合适的口服药物时，它会与新的受体结合。