跳到内容 基因组挖掘的 Eureka 这“是补充抗生素武器库的令人兴奋的进展”。 这是在自来水琼脂上生长的链霉菌的滑动培养，1972年。 图片来源：Getty | CDC 抗生素耐药性自我们开始使用抗生素的那一刻起就一直困扰着人类。在20世纪，这些药物将潜在的危及生命的细菌感染降级为仅仅是一些不便——这似乎是现代医学的奇迹。但是这些药物并不是真正的人类发明；我们主要是从微生物中窃取了它们，这些微生物在几个世纪以来一直在互相进行军备竞赛。微生物进化创造了致命的分子和巧妙的技巧，使得微小生物体在不断争夺领土和资源的过程中能够躲避死亡。今天在临床使用的抗生素中有超过80%都是基于这些领土战争武器，科学家称之为“天然产物”。几十年来，人类从微生物中提取抗生素分子并对其进行修改，以开发新药，保持在进化的巧妙对策之前。但是最近，新的天然产物变得更难以找到，新的抗生素的开发管道也减缓到了涓涓细流。同时，现有的抗生素被过度使用，耐药性已经达到危急水平。大多数抗生素都是单一的生物活性分子，有些可以通过单一突变被阻碍。尽管目前的情况严峻，但本周《自然》上的一项研究报告了一项引人注目的发现，这不仅指向一种潜在的新抗生素治疗方案，而且还提供了一种全新的策略，以再一次超越微生物军备竞赛。 令人兴奋的发现 这项研究由加拿大安大略省麦克马斯特大学的生物医学研究员埃里克·布朗（Eric Brown）领导，报告了发现了一大块基因——被称为“巨簇”的基因块——其编码的四种分子似乎协同工作，破坏一个关键的代谢通路。 “这是补充抗生素武器库的令人兴奋的进展，”基因泰克（Genentech）的微生物科学专家史蒂文·拉瑟福德（Steven Rutherford）在《自然》的一篇评论文章中写道。“更广泛地说，这项研究提供了一张路线图，展示了如何使用基因组挖掘来识别新的抗菌天然产物和使用它们的策略。” 巨簇的产物攻击的通路是生物素的合成通路，生物素也称为维生素B7。这种营养素对于许多人类病原体的生长和致病性是必需的，具体而言，它是关键代谢酶正常运作所需的辅因子。一些细菌可以从周围环境中 scavenging 生物素，但通常情况下它是稀缺的，而细菌则拥有保存进化的通路来自己合成。布朗和他的同事有趣地在链霉菌属中发现了针对生物素的巨簇，这些细菌已被充分研究。链霉菌是生活在土壤中的细菌，以发现抗生素分子而被称为金矿。许多天然产品已经从它们中提取出来，包括1940年代发现的抗生素链霉素，作为一种重要的药物。尽管如此，巨簇迄今为止仍然被忽视，可能部分原因是实验室中的细菌通常在营养丰富的培养基中生长。 新策略 此外，当研究人员在细菌基因组中寻找新的抗生素时，他们通常扫描可能负责产生单一分子的生物合成基因簇（BGCs）。但是布朗的团队发现了一个四个簇的聚类——巨簇——它不仅产生一个分子，而是产生四个以不同方式破坏生物素通路的分子。仔细的研究表明，这三个簇产生抗生素分子——链霉素、酸霉素、达帕霉素——它们各自阻碍生物素生物合成通路中的不同酶。剩下的第四个簇产生2-甲基-7-酮-8-氨基纤维状酸，或α-Me-KAPA，它似乎是一个假分子，替代了生物素前体，基本上劫持了通路以产生无用的生物素仿制品。此外，巨簇的两侧都有编码产生链霉蛋白的基因，链霉蛋白是一种已知的能够吸收和隔离生物素的蛋白质。 一个产生生物素生物合成的协同抑制剂的基因巨簇。 一个产生生物素生物合成的协同抑制剂的基因巨簇。 图片来源：《自然》，2026年，拉瑟福德 总的来说，巨簇对许多细菌（包括链霉菌的敌人）中一个重要的通路提供了复杂的围攻。试管和小鼠的实验确认了巨簇的产物可以消灭多种细菌，并且在组合使用时更为有效。随着抗生素耐药性在临床上的增加，医生和研究人员必须测试哪种药物组合可能能够提高疗效。但是，正如拉瑟福德在他的评论中指出的那样，“一个自然巨簇的发现，编码生物素合成的协同抑制剂的生产，表明进化已经……