主要细胞衰老是对各种细胞压力的关键反应，其特征是永久的细胞周期停滞和一系列被称为SASP的促炎因子的分泌。衰老在胚胎发育、肿瘤抑制和组织修复中发挥重要作用。然而，持续的SASP激活可能导致慢性炎症，导致组织功能障碍、衰老及一系列与年龄相关的疾病，包括癌症。这种双重性质使SASP成为理解衰老保护和有害效应的焦点。线粒体是细胞代谢中心，在衰老过程中经历了重大变化。这些变化包括生物能量功能受损、线粒体动力学破坏和代谢重编程，尤其涉及三羧酸（TCA）循环。衰老细胞中TCA循环中间体（如乙酰辅酶A、苹果酸和琥珀酸）水平升高。除了代谢重塑，衰老细胞中的线粒体还产生固有免疫信号。在衰老和衰老过程中，线粒体功能障碍促进了线粒体DNA（mtDNA）在细胞质中的释放，这激活了cGAS–STING信号通路并推动炎症反应和SASP。如何将这些炎症信号与线粒体代谢线索整合以调节SASP基因表达尚不清楚。在这里，我们展示了线粒体代谢通过调节炎症基因位点的组蛋白乙酰化来决定SASP表达。在衰老细胞中，控制细胞质乙酰辅酶A生成的通路（包括线粒体柠檬酸出口及其通过ATP-柠檬酸裂解酶的转化）被上调。这种代谢重编程维持了SASP调控元件的染色质可及性。尽管细胞质中存在持续的mtDNA信号，破坏这一轴线会抑制SASP表达。结合来看，这些发现表明，线粒体固有免疫信号需要代谢–表观遗传调节来驱动SASP基因表达。在老年小鼠中对这一通路的药理抑制选择性地抑制了SASP相关的炎症，而不逆转细胞衰老，减少了组织炎症并改善了健康寿命。线粒体在SASP位点上促进乙酰化。乙酰辅酶A是蛋白质乙酰化的必需供体，包括组蛋白乙酰化，这种修饰与染色质放松和转录机制的可及性增加相关。虽然乙酰辅酶A可以通过几种代谢途径生成，但线粒体代谢代表了乙酰基生产的主要中心。然而，在细胞衰老过程中线粒体代谢对组蛋白乙酰化的贡献程度尚不清楚。为了解决这个问题，我们利用了一种先前建立的线粒体清除模型，在这个模型中，过表达Parkin的人类成纤维细胞通过用CCCP处理诱导线粒体自噬，生成缺乏线粒体的细胞。线粒体去除不影响衰老细胞的活力，但会消除呼吸和线粒体蛋白含量。图1：线粒体调节SASP位点的组蛋白乙酰化。a，实验设置的示意图。Sen，衰老细胞。b，Western blot显示线粒体蛋白UQCRC2和NDUFB8，确认经过CCCP处理后，IMR90 Parkin表达衰老细胞中线粒体的丧失。Prol，增殖细胞。c，H3K27ac在SASP基因中的富集的元图（顶部）和热图（底部），显示线粒体去除的衰老细胞中组蛋白乙酰化减少。信号相对于转录起始位点（TSS）±5 kb的总组蛋白H3进行标准化。n = 3的平均值。d，e，IL6和CCL2基因的浏览器跟踪（左）和mRNA表达（右），显示H3K27ac分布。qPCR数据，n = 4。Parkin和（P）指的是高表达Parkin的细胞。f，实验工作流程的方案。g，核乙酰化赖氨酸和线粒体染色（TOMM20）的代表性免疫荧光图像。比例尺，50 μm。h，来自n = 3个独立实验的每个细胞的核乙酰化赖氨酸定量。i，顶部，增殖细胞、衰老细胞、缺失线粒体的衰老细胞和经过醋酸治疗的细胞中SASP基因的热图。底部，显示缺失线粒体的细胞在醋酸处理后SASP基因表达增加的热图。颜色强度代表列z -score。n = 3。j，51个SASP基因的基因集富集分析（GSEA）富集图，比较缺失线粒体的衰老细胞在无和有条件下的变化。