新的西北医学研究发表在《自然通讯》上，表明肠道细菌消化膳食纤维时产生的一种物质可能在肠道内的细胞上留下持久的分子印记。这种印记似乎促进免疫耐受，并可能在暴露于该代谢产物后，帮助抵御类似炎症性肠病的状况。此研究的高级和共同通讯作者是消化病学曼斯特教授Stanley Gradowski，微生物学-免疫学和病理学教授Yingzi Cong博士。研究人员表示，结果支持这样的观点：由肠道微生物产生的有益化合物能够有效“训练”肠道内衬，帮助其随时间保持免疫耐受。“我们的实验室长期以来对肠道微生物群如何调节肠道粘膜表面的免疫反应感兴趣，”此研究的首席和共同通讯作者，消化病学和肝病医学研究助理教授Tianming Yu博士说道。“在肠道内，肠道细菌在膳食纤维发酵过程中产生的短链脂肪酸(SCFAs)被认为具有抗炎作用。” 丁酸盐如何影响肠道免疫 然而，Yu说一个主要问题仍未解决。“肠道中的大量丁酸盐被肠上皮细胞(IECs)迅速吸收和代谢，这限制了可直接到达下层免疫细胞的游离丁酸盐的数量，”Yu说。“这促使我们问丁酸盐是否可能通过IECs来调节肠道免疫。” 为了研究，研究人员在一段时间内向老鼠提供丁酸盐的饮用水，然后停止治疗。在停止丁酸盐治疗两周后，CD4+ T细胞仍产生较高水平的IL-10，一种重要的抗炎细胞因子，帮助控制肠道炎症。经过处理的老鼠对化学诱导的结肠炎也更具抵抗力。与未治疗的动物相比，它们体重损失较少，炎症标记物水平较低，组织损伤程度较轻。根据研究，这种保护依赖于IL-10信号。研究人员还确定，这种持久效应不是由于肠道微生物组本身的变化。在涉及无菌小鼠的实验中，丁酸盐仍然创造了持续的免疫调节环境。“我们发现口服丁酸盐治疗在肠道诱导了持久的免疫调节反应，表现为CD4+ T细胞中IL-10生产的增加，并在丁酸盐治疗停止后仍保护免受肠道炎症，”Yu说。“这种效应在无菌小鼠中也得到了观察，表明丁酸盐可以建立一个不依赖于持续微生物刺激的持久肠道环境。” 肠道细胞可能储存持久的生物信号 Yu及其同事接下来关注肠上皮细胞(IECs)，这些细胞形成身体与微生物组之间的物理边界。在实验室实验中，暴露于丁酸盐的上皮细胞导致小鼠和人类的T细胞中IL-10生产的强烈增加。“我们进一步发现，丁酸盐处理过的IECs的条件培养基在小鼠和人类T细胞培养系统中强烈诱导IL-10产生的CD4+ T细胞，”Yu说。“这些发现表明，IECs在丁酸盐处理后分泌了一些免疫调节因子，这些因子可以作用于T细胞。” 然后，研究团队使用代谢组学分析来寻找可能携带这种信号的分子。一个可能的候选者是N1-乙酰亚精胺。该化合物增加了T细胞中的IL-10生产，并似乎占据了上皮细胞暴露于丁酸盐后产生的部分免疫调节活动，Yu说。“在机制上，我们发现丁酸盐作用于IECs，并诱导Sat1的持续转录和表观遗传激活，这是一个乙酰多胺生物合成酶，”Yu说。“这促进了代谢物N1-乙酰亚精胺的生产，后者有助于丁酸盐处理的IEC条件培养基在CD4⁺ T细胞中诱导IL-10生产的能力。” 研究结果挑战传统观念，即肠上皮细胞主要是临时反应者，其主要作用是作为屏障。相反，研究结果表明这些细胞可能保留来自微生物组的有益信号的长期分子记录。“这项工作的意义在于确定了一种机制，通过该机制，微生物群衍生的代谢物能够创造持久的上皮T细胞相互交流，”Yu说。“肠上皮常常被视为一个短命的屏障，能够迅速对腔内刺激作出反应。我们的发现表明，它也可以保留某种微生物代谢物信号的持久印记。这项研究还引入了有益微生物代谢物的想法。