主要碳燃料在线粒体内的氧化负责超过95%的人类ATP生产1, 3。饮食中碳水化合物通过糖酵解开始提供能量，生成的丙酮酸可以在细胞质中被乳酸脱氢酶（LDH）还原为乳酸，同时再生NAD+，也可以被导入线粒体通过三羧酸（TCA）循环进行氧化4。循环乳酸的周转率在哺乳动物生理中超过葡萄糖5, 6，使乳酸生产成为细胞质NAD+再生的主导方式。乳酸的氧化状态与葡萄糖相同，是禁食和摄食状态下的主要循环氧化燃料来源，并且主要被心脏、骨骼肌和肾脏消耗7, 8, 9。传统模型认为乳酸的氧化始于LDH生成细胞质丙酮酸，然后通过必需的异二聚线粒体丙酮酸载体（MPC，由Mpc1和Mpc2编码）导入线粒体2, 10。这种安排导致LDH与糖酵解酶之间对NAD+的竞争，当代谢需求高时限制了这些途径的通量（图1a）。然而，心脏可以在能量需求响应下同时氧化乳酸和葡萄糖11, 12, 13，这表明可能存在独特的丙酮酸和乳酸氧化途径14, 15。图1：葡萄糖碳可以独立于MPC进入TCA循环。a，细胞质中NAD+在糖酵解和乳酸氧化之间的竞争示意图，说明氧化还原平衡的代谢产生乳酸。MCT，乳酸单羧酸转运体。b，心脏TCA循环代谢物的碳标记简化示意图，结果来自于[U- 13 C]葡萄糖或[U- 13 C]乳酸的输注。如果第二轮（浅灰色）结合了未标记的乙酰辅酶A，M+1标记成为主导，如在体内观察到的那样。由BioRender创建；Visker, J. https://BioRender.com/kl2xa6y (2026)。c，给予[U- 13 C]葡萄糖输注后，意识清醒的12周龄4周后Mpc1 iCKO（n = 10）和Mpc1 fl/fl（n = 8）小鼠的心肌13 C标记。例如，Glc，葡萄糖；Lac，乳酸；Mal，苹果酸；Pyr，丙酮酸；Suc，琥珀酸。d，给予[U- 13 C]乳酸输注后，意识清醒的4周后Mpc1 iCKO（n = 10）和Mpc1 fl/fl（n = 8）小鼠的心肌13 C代谢物标记。e，来自主要培养的ACM在DMEM中与或不与1.6 mM乳酸的[U- 13 C]葡萄糖共同培养的代谢物的13 C标记，n = 3孔。f，Mpc1 fl/fl在14周后使用他莫昔芬的LVEF（n = 3），以及14周后（n = 4）、17周后（n = 6）和19周后（n = 8）Mpc1 iCKO小鼠。g，Mpc1 fl/fl（n = 3）和Mpc1 iCKO小鼠在18-19周后（n = 6）的心脏重量与体重的比值。h，给予[U- 13 C]葡萄糖输注后，18周后Mpc1 iCKO（n = 6）和Mpc1 fl/fl（n = 3）小鼠的心肌13 C代谢物标记，伴随心脏衰竭。i，给予[U- 13 C]乳酸输注后，麻醉的18周后Mpc1 iCKO（n = 5）和Mpc1 fl/fl（n = 5）小鼠的心肌13 C代谢物标记。j，从Mpc1 iCKO和Mpc1 fl/fl心脏的细胞质（C）和线粒体（M）裂解液中指示蛋白的免疫印迹。数据是均值±标准误。P值来自多重比较修正（Holm–Sídák方法）的未配对双侧t检验（c-e，g-i）或使用Dunnett的多重比较检验的单因素方差分析（f）。NS，无显著性（P ≥ 0.05）。源数据在这里我们通过证明MCT1不仅存在于质膜上，也存在于心肌细胞的内线粒体膜（IMM）来调和乳酸、葡萄糖和丙酮酸氧化之间的冲突。MCT1对于乳酸的摄取和氧化是必要的，提供了维持心脏能量代谢的冗余。MCT1的遗传剔除消除了线粒体乳酸氧化，破坏了对神经激素、血流动力学或缺血应激的适应，并加速了心脏衰竭的发展，增加了死亡率。独立于MPC的葡萄糖氧化为了测试心脏中乳酸氧化的主流模型，我们利用我们之前描述的他莫昔芬诱导的心脏特异性Mpc1敲除小鼠（Mpc1 fl/fl；αMHC MerCreMer+/−，以下简称Mpc1 iCKO）来量化心肌中葡萄糖和乳酸的氧化在多大程度上需要MPC 16。我们在4周后植入了颈静脉导管，将Mpc1 iCKO小鼠和具有正常心脏功能的Mpc1 fl/fl兄弟对照小鼠进行了他莫昔芬注射，然后将意识清醒的小鼠输注[U- 13 C]葡萄糖或[U- 13 C]乳酸，以达到稳定的血清丰富度（扩展数据图1a）。然后收集心脏和血清进行代谢物的同位素标记分析，通过液相色谱-质谱（LC-MS）（图1b）。