他汀类药物是预防心血管疾病的重要药物之一。通过降低胆固醇，它们帮助拯救了数百万人的生命，并减少了心脏病发作和中风的可能性。然而，这些好处可能伴随着一些不良反应。一些患者出现肌肉疼痛或无力，而一小部分人则经历严重的肌肉分解，可能导致肾功能衰竭。英属哥伦比亚大学（UBC）的科学家与威斯康辛大学麦迪逊分校的同事合作，确定了一个分子机制，以帮助解释这些并发症。他们的研究结果发表在《自然通讯》上，可能为开发更安全的他汀类药物提供指导，这些药物在维持降胆固醇效果的同时尽量减少肌肉损伤。 他汀类药物是如何触发有害的钙泄漏 为了研究肌肉细胞内部发生的情况，研究人员使用了低温电子显微镜，这是一种先进的成像方法，可以让科学家以惊人的细致程度检查蛋白质结构。他们的研究以钙调素受体（RyR1）为中心，这是一种调节肌肉细胞内钙移动的蛋白质。在正常情况下，这种蛋白质作为一个受控的通道，当肌肉需要收缩时释放钙。研究人员发现，他汀类药物可以通过保持通道打开来干扰这一过程。结果，钙不断泄漏到需要仔细调节的区域，创造了可能损伤肌肉组织的条件。“我们几乎能够逐个原子地看到他汀类药物如何附着在这个通道上，”首席作者、UBC生物化学与分子生物学系的博士后研究员斯蒂芬·莫利纳罗说。“这种钙的泄漏解释了为什么一些患者经历肌肉疼痛，或者在极端情况下，出现危及生命的并发症。” 三种他汀分子揭示了肌肉损伤背后的机制 研究人员集中研究了阿托伐他汀，这是一种常见的降胆固醇药物。尽管这特别药物是主要焦点，他们的结果表明，其他他汀家族药物也可能发生类似的相互作用。最引人注目的发现之一是他汀分子附着在钙通道上的不寻常方式。三种分子并非各自独立作用，而是在蛋白质内的特定口袋中占据一个位置。第一种分子在通道关闭时结合，使通道更可能打开。然后有两种额外的分子进入这个口袋，保持通道打开，从而让钙持续泄漏。“这是我们第一次明确了解到他汀类药物是如何激活这个通道的，”UBC生命科学研究所的高级作者兼教授菲利普·范·佩特根说。“这是一个重要的进步，因为它为我们设计不与肌肉组织相互作用的他汀类药物提供了路线图。”这种详细的理解可能为药物开发者提供了一种解决问题的方式。通过修改干扰肌肉蛋白的他汀分子的特定特征，科学家可能能够减少不良反应，而不影响药物控制胆固醇的能力。 通往更安全胆固醇药物的潜在路径 全球有超过2亿人使用他汀类药物。尽管严重肌肉损伤仅发生在少数患者中，但如疼痛、无力和疲劳等问题却显著更为普遍。这些症状可能足够干扰，以至于一些人停止服用药物，可能失去对抗心血管疾病的重要保护。此发现可能最终帮助研究人员创造更易耐受的治疗方案，使更多患者能够继续服用降低心脏病和中风风险的药物。实现这种程度的理解需要极其详细的成像。在UBC医学院的高分辨率大分子低温电子显微镜设施的帮助下，团队能够精确观察到他汀分子与肌肉蛋白相互作用的方式。这些结构信息将长期存在的药物安全问题与特定的分子过程连接起来，为未来的药物开发提供了宝贵的信息。“他汀类药物在心血管护理中已经是基础药物几十年，”范·佩特根博士说。“我们的目标是使它们更加安全，患者可以受益而不必担心严重的副作用。”尽管还需要进一步研究和药物开发，才能将这些发现转化为新治疗方法，但它们提供了一个有希望的方向。对于数百万依靠他汀类药物保护心脏的人来说，未来的药物能够减少与肌肉相关的并发症将使治疗更加舒适，并改善日常生活质量。