主要内容：肥胖是2型糖尿病（T2D）、高血压和心血管疾病的主要危险因素。脂肪组织功能障碍是肥胖的标志，促进了心脏代谢疾病的病理生理学。白色脂肪组织（WAT）以甘油三酯的形式储存能量，位于皮下和内脏贮存中，而内脏脂肪是代谢性不健康肥胖的主要特征。相比之下，棕色脂肪组织（BAT）以热量（产热）的形式散发能量，其在动物模型中的激活可以防止肥胖和代谢疾病。然而，BAT 对成年人体内生理学的相关性以及是否可以作为治疗目标仍不清楚。自从有关成年人体内可诱导 BAT 的里程碑式报告发布以来，多个临床研究通过冷刺激或β-肾上腺素能激动剂旨在招募 BAT。虽然这些干预能激活 BAT 并改善葡萄糖稳态，但其副作用以及参与者较少限制了其临床影响。更近期，我们小组描述了现有BAT的最大报告队列，并展示了在为临床目的获得的18F-氟脱氧葡萄糖（18F-FDG）正电子发射断层扫描（PET）-计算机断层扫描（CT）中显示BAT存在与降低心脏代谢疾病的患病率相关。该研究的一个警示是，患者是根据BAT的存在或缺失进行分类的，而不是依据定量的BAT代谢活性。和WAT一样，人类BAT也定位于不同的解剖部位，但这些部位是否独特地影响健康仍然未知。此外，大多数人类BAT研究集中于心脏代谢结果，但该组织如何影响其他器官系统和疾病类型仍然基本未被探索。这些限制妨碍了促进BAT活性的药物的识别，目前没有经过批准的、广泛使用的药物可以利用与该组织相关的心脏代谢效益。在本研究中，我们扩大了队列至超过100,000名患者，并进行了无偏见的全面分析，以识别与BAT存在相关的新临床表型。此外，我们利用人工智能（AI）半自动地从18F-FDG-PET-CT扫描中定量总BAT和特定组的BAT代谢活性。这使我们能够研究特定BAT部位、WAT分布和心脏代谢结果之间的关联。最后，我们将这些方法与药物使用分析结合以识别BAT的药理调节剂，并进行了概念证明实验，以通过独特的过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（PPARγ）依赖机制验证洛卡特普作为棕色脂肪细胞的激活剂。BAT与所有诊断的关联：为了发现BAT与心脏代谢系统以外的疾病之间的关联，我们通过回顾2018年至2024年在纪念斯隆-凯特琳癌症中心拍摄的附加FDG-PET-CT扫描，扩大了我们之前描述的队列（已建立BAT队列）。在这些扫描中，4.4％报告BAT存在，4,778名患者（7.9％）至少有一项扫描显示BAT阳性（以下简称BAT阳性（BAT +）;扩展数据图1a）。其余患者被指定为BAT阴性（BAT −）。这些新识别的参与者被分组到扩展BAT队列（扩展数据图1a），该队列验证了我们已建立BAT队列的发现，显示BAT +的患者心脏代谢疾病的患病率较低。为了增加统计功效，我们将已建立和扩展的BAT队列合并，创建了一个扩展BAT队列，由101,243名患者组成，其中8,897名为BAT +，92,346名为BAT −。每名患者被分配一个索引扫描作为临床数据收集的参考点。与之前的发现一致，BAT在扩展BAT队列中女性中的流行更高，且随着年龄、扫描时的环境温度及体重指数（BMI）增加而降低。鉴于这些变量对BAT流行的影响，我们使用倾向评分匹配（PSM）创建了在BAT +（n = 8,897）和BAT −（n = 17,405）组中平衡的患者队列，涵盖年龄、性别、BMI和环境温度。由于我们的队列来自癌症中心，我们提取了大量与癌症相关的数据，对于我们PSM队列中的每名患者，包括癌症部位、阶段和治疗。我们确认某些癌症部位与BAT的存在更频繁（例如，乳腺和口腔）、较少频繁（例如，消化）或没有关联（例如，皮肤、泌尿）等。