主要的肠道上皮表现出一种细胞状态层级，平衡自我更新和分化以维持稳态。隐窝底部的ISC（干细胞）通过像LGR5这样的基因表达标记出，驱动短命、专业化分化子细胞的持续产生，这些细胞最终被排入肠腔。然而，当LGR5+ ISC在损伤中丢失时，上皮显示出显著的可塑性。广泛的分化细胞具备经历损伤诱导的重编程的能力。最初，细胞进入具有胎儿特性的短暂再生状态，然后去分化为LGR5+ ISC状态，以重填隐窝底部并恢复稳态。尽管转录因子ASCL2对这一过程是必需的，但关于损伤诱导的去分化触发因子的了解很少。在结肠直肠癌（CRC）中，肠道上皮经历应激诱导重编程的能力促进了肿瘤进展、转移和治疗抵抗。原发肿瘤主要通过隐窝底部ISC的肿瘤驱动突变的获得或通过突变的分化细胞去分化为肿瘤允许的ISC样状态来采纳LGR5+ ISC状态。从肿瘤质量中脱落的原发肿瘤侵袭前沿的细胞进入LGR5-转移起始状态，其特征是损伤相关再生和胎儿标记物的表达增加。这些细胞还表现出上皮分化标记物的表达增加，并且与应激反应转录因子AP-1家族的活性增强相关。远端器官中的外渗后，分化的LGR5-转移起始细胞可以去分化为典型的LGR5+ ISC状态，以播种转移并再生肿瘤，这一过程类似于肠道再生中的稳态恢复。或者，CRC转移可以经历谱系可塑性，转变为在肠道小环境中未观察到的非典型鳞状样和神经内分泌样状态。这些非典型状态在患者中很常见，与主要表达典型状态的患者相比，临床结果不佳。支撑这种细胞状态重编程和细胞命运决策的机制在很大程度上仍然未知。为了获得洞察，我们试图确定控制应激诱导的去分化为LGR5+ ISC状态的分子开关，这一保守的过程对上皮再生和典型转移都是必需的。图1：ZFP36L2在ISC中表达并与AP-1基因程序相关。在正常结肠（正常）和CRC（肿瘤）上皮细胞中显示肿瘤ISC样模块10基因表达的点图。点的大小表示每个基因（列）表达的细胞百分比（行）。颜色比例表示平均基因表达的log2倍增值。柱状图显示正常结肠ISC中每个基因的平均表达。使用Wilcoxon秩和检验（ISC与其他所有上皮亚型）符合假发现率（FDR）<0.05的基因被展示。人类正常结肠隐窝的代表性LGR5和ZFP36L2 RNA FISH和ZFP36L2免疫荧光图像。人类原发CRC肿瘤（n=2）、肝转移（n=2）和肺转移（n=2）的代表性LGR5和ZFP36L2 RNA FISH图像。显示在TCGA、DFCI和MSKCC全外显子测序CRC队列中ZFP36L2突变频率的棒棒糖图。n=96个肿瘤。ZFP36L2在正常结肠和CRC上皮细胞中的自相关基因程序。红色，顶级AP-1家族基因。在正常结肠（24位供体）和25,317个CRC细胞（25位患者）中，样本量分别为12,955和25,317，FDR <0.05。按正ZFP36L2自相关评分的基因的GSEA（补充表1b-f），揭示了在正常（白点）和肿瘤（黑点）上皮细胞中富集的保守通路。正常结肠（24位供体）和25,317个CRC细胞（25位患者）中样本量均为12,955, FDR <0.05。展示ZFP36L2-高表达和ZFP36L2-低表达群体（顶部和底部10百分位表达）的AP-1通路基因表达的小提琴图。正常结肠中的1,806个分化细胞，1,326个TA细胞和230个ISC细胞，以及2,622个原发CRC和2,444个CRC转移细胞。从25位患者中获得。双侧Mann-Whitney U检验。比例尺，50μm或200μm。ZFP36L2与应激程序的共表达。为了识别细胞状态切换的介导因子，我们专注于共同表达的基因。