癌细胞具有显著的能力来生存于损伤其DNA的治疗之中。一个原因是它们依赖复杂的修复系统来修复本可能致命的遗传损伤。在这些系统中，同源重组是非常重要的一种，它是一种高度精确的DNA修复过程，依赖于如RAD51和CHK1等蛋白质。被称为PARP抑制剂的癌症疗法旨在利用DNA修复中的弱点。虽然这些药物在某些肿瘤中取得了成功，许多癌症最终仍会适应。通过恢复它们的DNA修复能力，它们变得对治疗产生抗性并继续生长。现在，由基础科学研究所（IBS）基因组完整性中心的主任Kyungjae Myung领导的研究人员，与忠南大学的Joo-Yong Lee合作，发现了一种克服这种抗性的方法。研究小组没有针对遗传突变，而是找到了破坏癌细胞用于修复DNA的机制的方法。靶向DNA修复蛋白 细胞内的DNA修复蛋白不断被生产和去除，以维持健康的平衡。研究人员发现，破坏这种平衡会让癌细胞无法应对DNA损伤。通过设计的细胞筛选系统来识别复制压力反应的调节因子，团队识别出一个名为UNI418的小分子。当癌细胞暴露于UNI418时，包括RAD51和CHK1在内的关键DNA修复蛋白的水平显著下降。没有足够的这些蛋白质，细胞在修复受损DNA方面显得吃力。为了理解为何会发生这种情况，研究人员调查了这些蛋白质的调节机制。实验结果显示UNI418激活了一种被称为Cul4A泛素连接酶复合体的蛋白质降解途径。该系统将特定的蛋白质标记为破坏的目标，有效地拆解了DNA修复网络的关键组成部分。共同通讯作者教授Joo-Yong Lee表示：“我们识别出一种机制，其中关键DNA修复蛋白在细胞内被积极降解。这为调节同源重组提供了一种超越遗传突变的新方法。” UNI418如何触发蛋白质降解 研究小组随后检查了UNI418如何激活这一降解途径。他们发现该分子干扰了与肌醇磷酸代谢相关的信号传导过程，导致一种名为IP6的分子水平降低。在正常情况下，IP6有助于控制Cul4A的活性。当IP6水平下降时，这种约束被移除，允许降解机制变得更加活跃。一旦被激活，Cul4A与一个名为WDR5的适配蛋白共同工作，以靶向RAD51等DNA修复蛋白进行破坏。随着这些蛋白质的消失，同源重组被有效关闭。结果是一种类似于DNA修复缺失的状态，即使在那些之前已恢复其修复能力的癌细胞中。这一发现对于克服对PARP抑制剂的抗性可能尤为重要，这仍然是癌症治疗中的一个主要障碍。 恢复对癌症药物的敏感性 研究人员测试了以这种方式禁用DNA修复是否能提高现有疗法的有效性。在多个细胞基础研究中，UNI418使癌细胞对PARP抑制剂变得更加敏感。这个效果在那些已经对PARP抑制剂治疗产生抗性的癌细胞中尤为显著。在这些情况下，UNI418恢复了细胞对这些药物的反应性。共同通讯作者Kyungjae Myung主任补充说：“通过削弱DNA修复系统，我们可以重新敏感化那些已对现有疗法产生抗性的肿瘤。这表明了一种扩大PARP抑制剂有效性的新策略。” 研究小组还在动物模型中评估了这一方法。在肿瘤异种移植实验中，UNI418减缓了肿瘤生长，特别是与PARP抑制剂Oliparib联合使用时。值得注意的是，即使在模拟抗药性癌症的模型中也观察到了这种益处。这些发现表明，癌细胞在开发出对治疗的抗性后仍然严重依赖DNA修复途径。破坏修复蛋白的稳定性似乎暴露出肿瘤继续依赖的脆弱性。 代谢与基因组稳定性之间的新联系 除了其潜在的治疗应用外，这项研究还揭示了细胞代谢与DNA修复之间出人意料的联系。通过显示IP6信号传导如何影响Cul4A蛋白降解途径，该研究揭示了一种此前未知的维持基因组稳定性机制。研究结果表明，代谢过程可以直接影响细胞修复DNA的有效程度。共同通讯作者Kyungjae Myung主任表示：“这项研究表明，控制DNA修复蛋白的稳定性可以直接影响其功能。”