摘要：癌细胞系仍然是研究和药物发现的基础，但它们无法完全捕捉肿瘤多样性，缺乏与患者相关的背景，并且已经适应了培养条件。肿瘤类器官是从患者组织衍生的三维培养物，作为细胞系的强有力补充。我们直接从结直肠癌、食管癌、卵巢癌、胰腺癌和胃癌中衍生并表征了256个临床注释的肿瘤类器官，作为可再生的、基因稳定的模型。对每个模型及其配对的患者肿瘤样本进行了广泛的表征，包括全基因组和转录组测序，以及跨162个肿瘤类器官的基因组范围CRISPR–Cas9筛选，绘制了基因依赖图谱。综合分析揭示了常见和稀有亚型的依赖性基因组和临床标志，识别了类器官特异的必需基因，并揭示了在配对的治疗前后样本中肿瘤演变后的可靶向脆弱性。在结直肠癌中，对EGFR–RAS–MAPK轴的功能和药理学研究揭示了KRAS变种等位基因的差异效应。这个开放的、公开可用的资源提供了患者衍生类器官中基因依赖的系统图谱，扩展了实现精准肿瘤学所需的模型多样性和机制洞察。主旨：数百个二维癌细胞系的多组学特征及其在药理学和遗传筛选中的扰动已被用于构建癌症依赖的参考图谱，为精准癌症医学提供信息。然而，广泛可用的大约1,000个人类癌细胞系存在局限性，包括某些癌症亚型的偏见代表或缺乏其他类型、没有患者匹配的生殖系遗传数据以准确识别体细胞变异，以及缺乏相关的患者特征或临床数据。此外，大多数细胞系以不易理解的方式适应体外培养，缺乏参考患者匹配的肿瘤样本进行比较，这共同阻碍了它们在临床前研究和发现中的使用。患者衍生的异种移植模型捕获肿瘤微环境的要素，但需要专业设施和大量资源，限制了更广泛的使用。肿瘤类器官是从患者组织中衍生的三维培养物，在细胞外基质中与生态因子共同生长。它们的成功衍生率更高，能够捕捉肿瘤间的异质性，比细胞系更好地反映肿瘤的组织学、遗传和功能特征。然而，科学、技术和实践上的限制限制了它们的广泛采用。现有的生物样本库相对较小（两个最大的学术收藏包括115个和96个模型），限制了肿瘤多样性的代表，因此无法捕捉肿瘤的异质性。许多缺乏全面的基因组注释，只有有限或部分的分子特征，限制了与临床数据的关联及系统评估其对母体肿瘤的保真性。一些类器官是非可再生或短期培养，不适合用于生物样本库，另一些则有限制性的伦理批准，限制了访问。最后，考虑到其在培养中比细胞系更复杂，还不清楚一个大型异质的肿瘤类器官生物样本库是否能够支持癌症脆弱性的系统绘制。在此，我们报道与人类癌症模型倡议(HCMI)合作，在英国开展的一项广泛工作成果，旨在建立一个高度注释的可再生肿瘤类器官生物样本库，作为开放的社区资源，并展示其在绘制癌症依赖性方面的实用性，以支持精准癌症医学的需求。可再生患者类器官生物样本库：为了创建类器官生物样本库，我们在伯明翰、剑桥、格拉斯哥、伦敦和南安普顿建立了五个临床站点的网络，以获取患者临床数据并通过手术切除或活检获得肿瘤材料，同时获取生殖系参考正常样本（见图1a和方法部分，‘伦理批准和样本收集’）。我们获得了同意，以便广泛分享模型。图1：类器官生物样本库的建立和患者关联临床数据。a，生物样本库、基因组分析和依赖性绘制的概述。插图由BioRender创建；Herranz-Ors, C. https://BioRender.com/kovv6dd (2026)。b，按癌症类型的衍生成功率。c，类器官和匹配患者肿瘤的全基因组测序、RNA测序和CRISPR筛选的可用性，作为HCMI组成部分的类器官，以及目前存放于库中的类器官。d，来自那些成功建立为类器官的癌症样本患者的示例临床数据。使用病理肿瘤-淋巴结-转移（TNM）系统显示肿瘤分期，适用于COAD/READ、ESCA、PAAD和STAD类器官。