就像纸张必须折叠成正确的形状才能创造一个折纸雕塑，细胞内的蛋白质也必须形成精确的三维结构才能正常功能。随着糖尿病的进展，这一微妙的过程可能开始崩溃。错误折叠和缺陷的蛋白质在细胞内积累，造成应激，从而可能损害负责产生胰岛素的胰腺细胞。来自桑福德·伯纳姆·普雷比斯医学发现研究所和密歇根大学的研究人员于2026年6月1日在《国家科学院院刊》上报告了这一过程的新细节。他们的发现揭示了胰岛素生产细胞如何协调蛋白质折叠，以及当这一系统失去平衡时会发生什么。研究表明，增强负责蛋白质折叠的细胞机器可能有助于保护这些细胞免受损害。 胰岛素生产的β细胞如何被压垮 胰腺中的β细胞监测血糖水平。当葡萄糖上升时，它们通过产生额外的胰岛素来响应，这有助于将血糖恢复到正常范围。然而，随着糖尿病的进展，β细胞越来越难以满足身体对胰岛素的需求。先前的研究将这种下降与胰岛素前体蛋白（胰岛素合成细胞使用的前体蛋白）错误折叠联系在一起。科学家们已经知道，在糖尿病期间，错误折叠的胰岛素前体在β细胞内积累，给它们带来压力。但还不清楚哪些其他蛋白质有助于控制这一过程及其如何协同工作。 “我们知道，防止胰岛素前体错误折叠的系统依赖于一种称为结合免疫球蛋白蛋白的伴侣蛋白及若干辅助伴侣蛋白，”桑福德·伯纳姆·普雷比斯的代谢和肝脏疾病中心教授、该研究的高级及通讯作者Randal J. Kaufman博士说。“我们的目标是研究这些合作伙伴蛋白如何协调胰岛素前体的折叠并消除任何错误折叠的产物，因为这些步骤对胰岛素生产细胞的健康至关重要。” 跟踪β细胞内部的关键蛋白 为了研究结合免疫球蛋白蛋白（BiP）的相互作用，研究人员对小鼠进行了基因改造，使其β细胞中的BiP携带一个附加的氨基酸链，称为肽。所添加的标记由三份八个氨基酸序列的副本组成，称为3xFLAG标记。它像一个分子信标，使科学家能够在实验中更容易检测和分离BiP。结果显示，p58 IPK（BiP的一种辅助伴侣蛋白）发挥了特别重要的作用。当研究人员从两种不同的细胞系中基因去除p58IPK时，错误折叠的胰岛素前体的积累水平提高。在不产生p58 IPK的工程小鼠进行的测试中也产生了类似的证据。它们的β细胞产生的胰岛素前体和胰岛素量都较少。 BiP与p58 IPK必须协同工作 研究小组随后在一个修改的细胞系中恢复了p58 IPK。重新引入该蛋白提高了细胞折叠和运输胰岛素前体的能力，同时减少了错误折叠副本的积累。然而，p58 IPK无法替代BiP的核心作用。只有在BiP也存在的情况下，才会出现那些改进。研究人员接下来调查了是否增加BiP可以弥补p58 IPK的缺失。当细胞产生额外的BiP但缺乏p58 IPK时，它们在胰岛素前体的折叠及其出细胞的运动中仅表现出微小的改善。当两种蛋白质的水平都正常时，改善的程度则显著更大。“就像一个单打的网球选手试图打双打比赛，我们发现BiP无法单凭自己维持胰岛素前体的正确折叠，”研究小组的工作人员科学家、该论文的首席作者Insook Jang博士说。研究人员还确定了参与折叠和运输胰岛素前体的其他伙伴蛋白，以及识别和管理错误折叠版本的蛋白。未来还需要更多的研究来确定这些蛋白质是如何影响胰岛素生产和糖尿病进展的。Kaufman表示：“我们的研究强调胰岛素前体折叠容易受到造成2型糖尿病β细胞失效的许多相同细胞应激的影响。” 潜在的新糖尿病治疗策略 大多数现有的糖尿病药物并没有直接纠正可能导致β细胞失效的蛋白质折叠问题。相反，它们主要通过帮助组织吸收更多的葡萄糖或促使胰腺释放更多的胰岛素来控制疾病。目前没有疗法设计为改善胰岛素前体的折叠，以维护β细胞的健康和功能。“如果我们能学会如何影响BiP作为胰岛素前体折叠的关键调节器的协调活动，我们可能会找到一种有前途的治疗策略，以便在早期干预，防止或减少对胰岛素生产细胞的损害。