肿瘤抑制基因通常被视为身体对抗癌症的内置防御系统。它们产生有助于维护和修复DNA的蛋白质，减少有害突变积累的机会。当这些基因停止正常运作或处于低水平时，癌症风险可能会增加。但新的研究表明，过多的DNA修复蛋白也可能成为问题。宾州州立大学医学院的研究人员发现，EXO1基因的过度活性会对DNA造成损伤而非保护它。过量的EXO1不仅没有修复基因物质，反而会破坏DNA并使基因组不稳定，这是癌症的一个关键特征。研究结果发表在《自然通讯》上，显示EXO1在20%至30%的乳腺癌和卵巢癌中被过度表达，同时在黑色素瘤、睾丸癌、宫颈癌及发生在肝脏、胆囊和胆管的肝胆癌中也被发现。团队还发现，EXO1水平异常高的癌细胞表现得与携带BRCA突变的细胞非常相似，后者因增加乳腺癌和卵巢癌的遗传风险而广为人知。重要的是，即使没有BRCA突变，仍然出现了这些类似BRCA的行为。EXO1可能有助于识别接受靶向治疗的患者。研究人员发现，EXO1水平升高的肿瘤对治疗的反应方式与BRCA突变癌症非常相似。“EXO1并不能预测癌症风险，但它可能作为一种生物标志物，帮助预测哪些患者更可能对某些化疗治疗产生反应，从而实现更个性化的治疗。”研究的高级作者、分子和精准医学教授乔治·卢西亚·摩尔多万表示。“那些用于治疗BRCA突变肿瘤、且副作用较少的药物，可能也可以用于治疗不带BRCA突变的EXO1过度表达肿瘤，从而扩大这些药物的适用性。”为了研究EXO1的作用，研究人员分析了来自国家癌症研究所癌症基因组程序的癌症基因组数据库的数据。他们发现多种癌症类型的EXO1过度产生的证据，包括乳腺癌、皮肤癌、肝癌和宫颈癌，与早期研究一致。EXO1水平升高尤其与基础样乳腺癌相关，这是一种侵袭性强的疾病。EXO1过量如何损伤DNA。研究团队随后使用商业可获得的人类癌细胞进行了实验。研究人员人为地增加了细胞中的EXO1产量，以确定过量的该蛋白质如何影响DNA。他们还创造了一个功能失常的EXO1版本，该版本产生蛋白质但缺乏其正常的生化活性。这让他们确认，观察到的任何DNA损伤均是由于该蛋白的活性所致，而不仅仅是其存在。在正常情况下，EXO1的功能就像一对分子剪刀，帮助修剪和修复受损的DNA。然而，当EXO1过多时，这些剪刀开始切割应当保持完整的DNA结构。研究人员发现，EXO1的过量通过两种主要机制使新形成的DNA不稳定，扩大单链DNA间隙并降解倒转复制叉。这两个过程侵蚀DNA并导致遗传物质的局部丧失，摩尔多万解释道。“无论通过哪条途径，EXO1过表达导致DNA中毒性病变的生成和积累，例如双链断裂，我们最终认为这使肿瘤对化疗更敏感并增加细胞死亡， “本研究的首席作者亚历山德拉·努萨沃德哈娜说，她今年在宾州州立大学医学院获得生物医学科学博士学位。为什么EXO1模拟BRCA突变。BRCA基因通常产生帮助保护脆弱DNA结构在复制过程中的蛋白质。当BRCA基因突变时，细胞失去部分这种保护功能，这可能会促成癌症的发展。然而在本研究中，研究人员发现，即使BRCA基因正常工作且没有突变，过量的EXO1活性也能够压倒这些保护机制。团队还发现，EXO1与另一个名为MRE11的蛋白质共同作用，以扩大DNA间隙并产生危险的DNA断裂。“在机制上，这种过表达正是BRCA突变肿瘤细胞中BRCA通路丧失所造成的效果。”摩尔多万说。他指出，EXO1过表达与BRCA突变在一个重要方面有所不同。它不是遗传性的，研究人员尚不清楚它是否直接导致癌症。对癌症治疗的潜在影响。由于EXO1过表达的肿瘤表现得与BRCA突变肿瘤非常相似，研究人员调查它们是否也会对治疗作出类似反应。他们测试了奥拉帕利，这是一种常用于治疗BRCA突变癌症的药物，它针对细胞DNA修复通路。体内EXO1水平升高的肿瘤对这种药物是否反应良好。