主要肾细胞癌（RCC）占大多数肾癌，是美国十大癌症之一，其中透明细胞肾细胞癌（ccRCC）约占所有RCC病例的75%。虽然免疫检查点抑制剂和抗血管生成疗法的引入改善了ccRCC的生存率，但仍需改善对一线治疗无反应患者的临床结果。大多数ccRCC肿瘤特征为VHL肿瘤抑制基因失活，导致HIF-α亚基的降解受损。HIF-2α的积累导致促进肿瘤生长、血管生成和转移的基因上调。首款HIF-2α抑制剂belzutifan临床验证了这一靶点，并获准用于治疗曾接受PD-1或PD-L1抑制剂和VEGF酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗的晚期ccRCC成年患者。然而，临床研究显示，之前接受治疗的晚期ccRCC患者对单药belzutifan的反应不足25%。药代动力学分析表明，belzutifan的临床活性可能受到可饱和吸收的限制，因为人类的暴露量在批准的120 mg剂量范围内并未增加。Casdatifan是一种强效、选择性、具有口服生物利用度的HIF-2α抑制剂，其设计旨在增强组织渗透，与该治疗类别的其他成员相比，表现出改善的药效学特征。在I期ARC-14研究中，casdatifan表现出可控的毒性，且在健康参与者中在3–100 mg剂量范围内具有剂量比例和时间不变的药代动力学。重要的是，ARC-14研究的发现表明，casdatifan的更高剂量导致血清促红素（sEPO）的更深抑制，这是一种用于评估靶向活性的HIF-2α抑制药的成熟药效学生物标志物。药代动力学和药效学建模预测，casdatifan以20 mg的QD剂量将使EPO水平比基线降低超过70%，高于批准剂量belzutifan（120 mg QD）所观察到的效果。值得注意的是，ARC-14研究中，超过20 mg QD的casdatifan剂量显示EPO水平的平均最大降低幅度高达85%。总之，casdatifan在肿瘤中实现了更强和更一致的HIF-2α抑制。我们在此报告ARC-20的结果，这是一项首次在患者中的研究，调查了metastatic ccRCC中的casdatifan。此报告的目标是评估casdatifan单药治疗在重度预处理的ccRCC中的安全性和有效性，并检查生物标志物与结果之间的关系。剂量递增阶段在2022年10月26日至2025年1月7日期间，共筛查并入组了25例晚期实体肿瘤恶性肿瘤患者，涵盖casdatifan的每日总剂量20–200 mg。剂量递增阶段的基线特征和安全性数据见扩展数据表1和扩展数据表2。患者中没有人之前接受过HIF-2α抑制剂治疗，除了在50 mg BID组的一名患者曾因进展性疾病（PD）在以belzutifan作为第五线治疗的6个月后中断了治疗。至150 mg QD剂量为止未观察到剂量限制性毒性（DLT）。在200 mg QD组最初的三名患者中发生了一例DLT（3级低氧，经过治疗中断后恢复）。根据3 + 3设计，需三个额外患者在此剂量下完成DLT评估。然而，在额外纳入的患者中，有两例经历了非DLT不良事件，导致在DLT窗口中短暂停药，因此无法评估DLT，且一名患者未通过筛查。因此，无法确定最大耐受剂量。选择50 mg QD（胶囊）、50 mg BID（胶囊）、100 mg QD（片剂）和150 mg QD（片剂）的casdatifan剂量进行剂量扩展阶段的进一步评估。剂量扩展阶段在2023年6月7日至2025年1月8日期间，对casdatifan单药治疗的队列进行筛查和入组。截至2025年8月15日，总共纳入了127例难治性转移性ccRCC患者，其中50 mg QD组31例，50 mg BID组33例，100 mg QD组32例，150 mg QD组31例。我们报告了100 mg QD组（推荐的III期剂量（RP3D））和总体casdatifan单药治疗人群的数据，该人群汇总了50 mg QD、50 mg BID、100 mg QD和150 mg QD组的数据。截止数据时，100 mg QD组的中位随访时间（范围）为12.4个月（6.3–13.5个月），总人群的中位随访时间为15.5个月（6.3–26.0个月）；100 mg QD组32名患者中有17名（53%）和127名总人群中的53名患者（42%）有......