几十年来，科学家们普遍认为，大脑的免疫系统与身体其他部分的免疫防御系统在很大程度上是相互独立的。大脑有其专门的免疫细胞，以及血脑屏障，这限制了许多物质和细胞进入脑组织。斯坦福的新研究正在挑战这一看法。科学家发现，随着人们年龄的增长，来自身体其他部位的大量免疫细胞进入人类大脑。这一发现可能会重塑科学家对大脑衰老的理解，并最终为治疗神经系统疾病开辟新的可能性。这项工作部分得到了吴蔡神经科学研究所的骑士脑恢复计划的支持，并近期发表在《自然》杂志上。斯坦福医学院病理学博士后学者朱莉亚·贝尔克表示：“我们通常认为大脑是一个封闭的系统。我们发现，实际上许多免疫细胞在衰老过程中进入人类大脑。” 意外的研究途径 贝尔克对神经科学的兴趣始于她在斯坦福人文与科学学院计算机科学系攻读研究生期间。在此期间，她还通过萨拉凡化学/生物学接口硕士生培训项目接受过培训。她将这一经历描述为在塑造结合基础科学、计算机科学和医学的跨学科方法中至关重要。该培训最终导致她与新研究的高级作者、西达尔塔·贾斯瓦尔（斯坦福医学院病理学副教授及干细胞生物学与再生医学研究所成员）的合作。在早期的工作中，研究人员研究了数千人的遗传信息，其中一些人已经被追踪了几十年。研究小组表明，携带由突变血干细胞产生的特定克隆免疫细胞的人不太可能发展成阿尔茨海默病。这个结果引发了这些不寻常的免疫细胞可能以某种方式与大脑相互作用的可能性。随后，研究人员发现某些突变细胞能够进入大脑本身。相关的突变与不确定潜力的克隆造血相关，仅在少数人中发现。尽管如此，这一发现使研究小组提出了一个更广泛的问题：随着人们变老，血液中的免疫细胞是否会常规进入人类的大脑？贾斯瓦尔说：“与大多数免疫细胞不同，后者由骨髓中的血干细胞不断补充，假定大脑中的免疫细胞在整个生命周期中无需来自大脑外的贡献而自行更新。我们的第一项研究表明，情况可能并非总是如此。” 挑战微胶质细胞长期以来的观点 多年来，许多研究者相信，大脑的专门免疫细胞——即微胶质细胞——是在出生时建立的，并在整个生命中保持自我维持。根据这一模型，不预期其他部位的免疫细胞会迁移到大脑中，成为这一群体的一部分。贝尔克和她的同事们开始考虑另一个可能性。如果外部免疫细胞能够进入某些人的大脑，或许这一过程并不是特别罕见，而是人类衰老的常规特征。血液中免疫细胞在阿尔茨海默病中发挥作用的想法既不寻常又有争议。在2022年，贾斯瓦尔和同事们寻求来自骑士脑恢复计划的支持，该计划资助研究以重新思考科学家研究大脑恢复力和神经退行性疾病的方式。在部分得到骑士创新奖的支持下，贝尔克、贾斯瓦尔和共同高级作者霍华德·张（斯坦福医学院癌症研究维吉尼亚和D.K.路德维希教授和遗传学教授）开始调查外周免疫细胞为何看似能增加阿尔茨海默病的抵抗力。然而，在解决那个问题之前，他们首先需要确定血液中的免疫细胞是否真的能补充大脑中的微胶质细胞。 从血液到大脑追踪免疫细胞 为了进行研究，研究人员研究了人类脑组织。他们使用了斯坦福快速尸检中心的样本，该中心由共同作者、斯坦福医学院的病理学教授乔迪·胡普领导，以及华盛顿大学阿尔茨海默病测序项目的样本。这些项目收集来自患有阿尔茨海默病和无阿尔茨海默病人群的血液和尸后脑组织。这一组合使得团队有机会直接比较在血液中发现的免疫细胞和死亡后存在于脑组织中的免疫细胞。挑战在于准确确定大脑中的免疫细胞的来源。因为免疫细胞不断分裂，科学家们需要追踪它们的来源。