阿尔茨海默病和其他几种神经退行性疾病与tau蛋白的损害变化有关，tau蛋白通常帮助支持神经细胞的内部结构。在健康的情况下，tau稳定微管，这些丝状结构有助于维持神经元的形态和功能。然而，在疾病中，tau可能扭曲成有毒的缠结，干扰它通常应该维持的大脑电路。圣地亚哥伯恩汉姆预比斯研究所的研究人员于2026年7月17日在《科学进展》上报告称，另一种蛋白质可能有助于保护大脑免受这种损害。他们的发现提出了未来疗法可以增强这种自然防御并减少与tau相关的疾病的有害影响的可能性。\n\n如何tau缠结损害大脑\ntau正常分布在大脑和神经系统中，帮助维持神经元及其形成的网络的结构。在阿尔茨海默病和其他tau病中，tau蛋白开始在神经细胞内积累。这些异常的块状物称为tau缠结，与认知衰退、大脑功能障碍和神经元死亡有关。这项新研究考察了一种名为与A型重复相关的受体（SORLA）的蛋白质的保护作用。圣地亚哥伯恩汉姆预比斯神经病学研究中心的助理教授Timothy Huang博士说：“在过去15或20年中，我们实验室和其他团队发布了大量数据，表明SORLA可以抑制阿尔茨海默病的一个标志性特征——淀粉样β蛋白的产生及积累。然而，对于SORLA是否影响阿尔茨海默病中tau缠结的反应，我们所知甚少。”\n\n在小鼠模型中测试SORLA\n为此，研究人员将产生高水平人类SORLA的鼠与发展tau缠结、大脑萎缩和认知缺陷的小鼠进行交配。这种结合模型使团队能够研究额外的SORLA是否会影响tau积累及随后发生的损伤。结果显示，较高水平的SORLA干扰了参与tau缠结形成和神经退行性变的一些过程。SORLA减少了对tau过量添加磷酸基团的作用，这是一个被称为过磷酸化的过程。它还限制了畸形tau作为“种子”的能力，这些种子招募更多的tau蛋白并形成更大的块。保护作用还超越了tau本身。具有更多SORLA的小鼠保持了更健康的突触，即神经元之间的通信点，且在突触可塑性方面表现良好，突触可塑性是大脑强化或调整这些连接的能力。“当你提高SORLA时，你可以抑制在tau病中发现的负面影响。”华义杰博士说，他是圣地亚哥伯恩汉姆预比斯的研究员，也是该研究的第一作者。“我们发现大脑萎缩更少，tau积累也少，这让人感到非常振奋。”\n\n当SORLA被去除时发生了什么\n一些人携带突变，破坏提供制造SORLA的指令的基因Sorl1。为了比较过量SORLA与完全缺乏这种蛋白质的影响，研究人员还研究了遗传改造以缺失Sorl1的小鼠。那些动物经历了相反的结果。“当我们删除生成SORLA蛋白的能力时，结果正好相反。”Tim Huang博士说，他是这篇论文的高级作者和通讯作者，“缺乏SORLA加剧了在tau病中观察到的有害影响。”\n\n神经元和胶质细胞的变化\n为了确定SORLA为何在其丰度不同的情况下会产生如此不同的影响，研究团队使用了几种先进的测序和映射方法。这些方法测量了单个细胞中的蛋白质水平和基因活动，同时显示了RNA和蛋白质在大脑组织中的位置。分析显示，增加SORLA防止了突触中蛋白质产生的有害变化。它还抑制了与tau病进展相关的几条其他生物通路。更高的SORLA水平还降低了胶质细胞中与疾病相关的基因活动模式。这些细胞执行许多重要功能，包括支持神经元、维持大脑的环境和响应损伤。“我们可以基于的一个特别显著的发现是，在缺乏SORLA的情况下，plexin-B受体家族的一个成员的上调。”华义杰说。“有一些独特的药物可以靶向这一类受体，我们可以将其应用于与tau相关的痴呆症，”Tim Huang说。“一个潜在的未来方向是重新利用这些药物，靶向胶质细胞的过度激活，并或许逆转一些tau病中的表型。”\n\n通往新疗法的可能途径\n研究人员现在希望更仔细地检查在SORLA水平升高或降低时，个别类型的脑细胞如何反应。他们计划的工作包括移植人类...