科学家们发现了一种之前未知的过程的证据，可能解释了阿尔茨海默病和额颞叶痴呆（FTD）中脑细胞是如何死亡的。这个重大发现，围绕着一种被称为核细胞死亡（karyoptosis）的机制，可能为研究人员指向减缓这些毁灭性疾病进展的新方法。许多神经退行性疾病，包括肌萎缩侧索硬化症（ALS）、阿尔茨海默病和FTD，特点是有害蛋白质在神经元内部的积累。随着时间的推移，这些神经细胞死亡，导致记忆丧失和其他症状。尽管科学家们早已了解几种细胞死亡方式，包括凋亡，但这些机制从未完全解释这些疾病中显著的神经元丧失。现在，来自伦敦国王学院的研究人员，与英国痴呆研究院合作，部分由阿尔茨海默研究英国资助，已确认核细胞死亡作为连接有毒蛋白积累与脑细胞死亡的潜在缺失环节。核细胞死亡是指当有毒蛋白质在细胞内积累时，启动的一系列化学反应。随着这个过程的展开，细胞核（包含其遗传物质）逐渐收缩，最终裂解。在阿尔茨海默病和FTD脑中发现的证据发表在《自然通讯》上，基于对来自28名患有FTD或晚期阿尔茨海默病患者的3,000个脑细胞的分析。研究人员利用计算算法，识别出组织内发生的不同形式的细胞死亡。他们发现，在阿尔茨海默病患者的额叶皮层中，35%的细胞显示出核细胞死亡的迹象，而健康老年人的细胞中这一比例仅为15%。"这项研究是国王学院十年旅程的结果，从我们首次在相对罕见的疾病中识别核细胞死亡到发现它是影响数百万人的痴呆症的一个常见特征。" 一个可能的新靶点 用于痴呆治疗研究人员还发现了一条似乎控制核细胞死亡的关键分子通路。他们发现，强迫神经元内部的蛋白质聚集，这是一种许多神经退行性疾病的标志，能触发这一破坏性过程。据研究，这些有毒蛋白质的积累不稳定了细胞核的外膜，导致其收缩并最终解体。研究小组随后调查了被称为激酶的蛋白质，它们在这条通路中充当分子开关。在使用大鼠神经元的实验室实验中，阻断这些开关降低了与核细胞死亡相关的标记物。尤其是，激酶p38 MAP激酶与蛋白质LaminB1之间的相互作用成为了减缓或防止细胞核解体的有前景的靶点。研究人员认为，这条通路最终可能导致减少痴呆症中脑细胞丧失的治疗方法。他们的下一个目标是开发在人类中选择性靶向p38 MAP激酶与LaminB1之间的相互作用的方法。伦敦国王学院精神病学、心理学和神经科学研究所的功能基因组学讲师Manolis Fanto博士表示："通过特别靶向p38 MAP激酶和LaminB1之间的相互作用，我们可能会减缓细胞死亡的过程，为对特定神经退行性疾病的更精确治疗争取时间。" 建立未来疗法的路线图"脑中细胞的死亡和丧失驱动着许多生活在痴呆中的患者所经历的症状。我们的研究揭示了一系列新的化学事件，这些事件能够协调脑细胞的死亡。我们已经开始阐明核细胞死亡的工作机制，我期待看到这可能在痴呆研究界及其他领域带来的未来突破，"英国痴呆研究院的高级研究员Rebecca Casterton博士说，她是该论文的第一作者。"几十年来，我们知道有毒蛋白质在阿尔茨海默病和额颞叶痴呆中积累，但它们如何导致脑细胞丧失仍不明确。" "核细胞死亡的发现是寻找治疗靶点的关键一步，这些靶点可能阻止或减缓细胞丧失。这可能有助于扩大对抗疾病潜在原因的疗法的窗口，使我们更接近治愈痴呆症的目标。这就是为什么阿尔茨海默研究英国资助并支持研究，"阿尔茨海默研究英国的高级研究经理Sara Rodrigues博士表示。这项研究，"核细胞死亡介导细胞死亡和神经退行性变应急毒性压力，"发表在《自然通讯》上。研究主要由阿尔茨海默研究英国和生物技术与生物科学研究委员会国际合作资助。英国医学研究委员会和英国痴呆研究院提供了额外支持。