前列腺癌以难以通过免疫疗法治疗而闻名，免疫疗法是一种帮助免疫系统识别和摧毁肿瘤的癌症治疗类型。现在，研究人员开发了一种实验性RNA靶向技术，可能使前列腺肿瘤更容易受到免疫攻击。大多数前列腺肿瘤被认为是“免疫冷”的，因为它们吸引的T细胞（免疫细胞的一种）非常少。没有足够的T细胞进入肿瘤，免疫疗法几乎没有成功的机会。在实验室研究中，科学家们使用基于CRISPR的工具改变了前列腺癌细胞内的RNA，有效地使肿瘤对癌症免疫细胞变得更可见和更具吸引力。这些研究结果发表在《自然生物医学工程》上，显示该技术提高了小鼠对免疫检查点疗法的响应。更多免疫细胞进入肿瘤，攻击并摧毁癌细胞。研究的共同作者、罗切斯特大学医学院的埃里克·J·瓦格纳（Eric J. Wagner）博士表示：“免疫疗法是一种根本不同的癌症治疗方式，而且是一个很好的方法，因为你不必给患者使用那些有害健康细胞的可怕药物来杀死癌症。问题在于，有些癌症对免疫疗法反应良好，而其他癌症则会发展出抵抗力或根本没有反应。我们的工具增强了免疫系统让癌症消失的能力，可以与前列腺癌和其他免疫冷肿瘤类型现有的免疫疗法结合使用。”前列腺癌为何抵抗免疫疗法这项研究源于瓦格纳团队12年前的发现。在研究胶质母细胞瘤（脑癌）时，研究人员发现肿瘤细胞中的许多mRNA（信使RNA）比正常情况短。瓦格纳团队和其他科学家的后续研究表明，这种缩短在多种癌症中普遍存在，可能帮助肿瘤适应、生存和逃避治疗。mRNA将DNA中的遗传指令传递给细胞的蛋白质合成机械，这些机械将信息转化为人体所需的蛋白质。缩短的mRNA通常更稳定。就像为了保护自己而变得更小的动物（想想刺猬和穿山甲），紧凑的mRNA暴露的表面积更小，因此不太可能被细胞内的酶“吞噬”。短mRNA也更难以被细胞调控。由于它们保持活跃的时间更长，它们可以继续产生大量蛋白质，并可能在没有正常细胞控制的情况下扩散其影响。肿瘤细胞破坏的免疫信号肿瘤变得免疫冷的一个原因是MHC-1复合物的丧失。该复合物像分子信号，帮助T细胞识别肿瘤细胞。没有它，恶性细胞就很难被免疫系统识别和杀死。研究人员揭示了一系列事件，帮助解释前列腺癌如何关闭这个信号：有一种特定的蛋白质（SPSB1）会破坏MHC-1复合物。在前列腺癌中，携带合成这种蛋白质指令的mRNA被缩短。因此，产生更多的蛋白质。更多的SPSB1蛋白意味着更少的MHC-1复合物。较少的MHC-1复合物使免疫疗法变得徒劳，因为没有信号吸引T细胞到肿瘤中。CRISPR恢复肿瘤的免疫吸引力由杜克大学医学院的科学家们领导的合作研究团队创造了一种首创的治疗方法，旨在恢复产生SPSB1的mRNA的正常长度。研究人员利用基于RNA的CRISPR Cas13系统，强制缩短的SPSB1 mRNA重新变长。CRISPR工具通常通过切割DNA或RNA来工作。然而，在这种情况下，该系统被设计成附着在mRNA的特定区域而不是切割它。通过绑定到该位置，该工具防止癌细胞到达并缩短分子的末端或尾部。保持mRNA在正常、更长的长度降低了癌细胞产生的SPSB1蛋白的数量。这使得MHC-1复合物得以恢复。一旦MHC-1复合物恢复，免疫检查点疗法在前列腺肿瘤中的效果大大提高。研究人员还对结果进行了详细分析，发现实验性CRISPR治疗没有可检测到的脱靶效应。“没有人曾经做过这个。这是一个出色的临床前模型，表明mRNA可以被强制重新拉长，而当它们这样做时，会产生治疗益处。”瓦格纳说，他是生物化学与生物物理学的教授，也是RNA生物学中心的共同主任。“癌症在进化方面非常聪明，但它并不是魔术师。如果我们能用免疫疗法和其他协同药物来加强免疫反应，或许可以治愈它。它将无法进化得如此快。”在其他冷肿瘤中测试该技术的瓦格纳，也是威尔莫特癌症研究所的成员。