一些细菌正对常用抗生素产生耐药性。图片来源：NIAID/NIH/Science照片库。当谈及肠道细菌感染时，抗生素是有效的，但作用范围广泛：虽然它们可能有效地消灭病原菌，但对有益的微生物群也可能造成伤害。这种无差别的作用可能是有害的，尤其是对于克罗恩病或其他慢性肠道疾病患者。它还增加了抗生素耐药细菌株进化的可能性。在2023年，加拿大哈密尔顿的麦克马斯特大学的微生物学家乔纳森·斯托克斯开始寻找能够更精确针对病原体的选择。他和他的同事筛选了大约10,000种具有生物活性的化合物，以检测其对一种可能导致严重肠道感染的Escherichia coli菌株的抗菌活性。他们根据各种标准过滤结果，包括对细菌的毒性和与现有抗生素的结构新颖性。斯托克斯实验室的博士生德尼丝·卡塔库坦表示：“我们运气很好，最后只得到了一个分子。”但该团队需要确认这种名为enterololin的有前途的分子是否特异性针对其目标病原体，而不是作为另一种广谱抗生素。通常，研究人员依赖于广泛的生化筛查、RNA测序或蛋白质组学来阐明像enterololin这样的分子如何干扰细菌途径。这一次，团队转向了人工智能。我们如何使用人工智能工具来改善迷幻药物研究。人工智能工具可以加速制药过程，正迅速成为药物发现的关键组成部分。但是，使用人工智能来识别抗生素的作用机制仍然不常见，麻省理工学院的计算机科学家瑞吉娜·巴尔齐莱说道。巴尔齐莱的实验室开发了一种工具来填补这一空白。DiffDock使用人工智能预测小分子如何与蛋白质结合。这样可以识别可能的蛋白质目标——以及小分子的潜在作用机制。通过将此工具应用于enterololin，斯托克斯和他的研究小组“可以在某种程度上缩小我们的实验管道”，卡塔库坦说。该团队开发了带有突变的细菌菌株，其基因编码预测的目标蛋白，并迅速确认了DiffDock的预测。巴尔齐莱对抗生素的兴趣是出于个人原因。她的父亲感染了脊椎细菌感染，需要进行复杂的手术，另外一位家人则幸存于一种没有任何抗生素能应对的感染。“我们习惯于抗生素能够保护我们的想法，”她说。可是，这种保护是脆弱的。抗生素耐药性是一种普遍的、日益严重的全球危机；估计到2050年，耐药性感染可能会导致至少3900万人死亡。然而，抗生素的开发和制造成本高昂，且盈利微薄，因此制药公司不愿意投资。发现可以轻易——且便宜——合成的抗微生物制剂可能会有所帮助。越来越多的研究人员正在转向人工智能来解决这一需求。使用机器学习工具解决从识别新的抗生素候选物到预测潜在作用机制的任务，能够让研究人员工作得更快——而且预算更紧张。扎实的基础。巴尔齐莱对抗生素开发的兴趣始于2018年，当时她在一次关于使用人工智能工具的机构全体研讨会上遇到了麻省理工学院的生物医学工程师詹姆斯·柯林斯。巴尔齐莱和柯林斯联手将这些技术应用于抗生素发现。斯托克斯当时是柯林斯实验室的一名博士后研究员，专注于小分子高通量筛选，加入了这一努力。该团队开发了一种基于神经网络（受人脑启发的机器学习架构）的模型，将分子特征（例如，键类型、原子序数和电荷）与溶解度和微生物生长抑制等属性相关联。研究人员用大约2300种已被测试的分子的数据显示他们的模型——这一模型被称为Chemprop。他们然后使用该模型筛选数百万种分子作为潜在药物候选者，最终锁定了一种被命名为halicin的激酶抑制剂。该药对几种病原菌表现出强效，包括导致结核病的分枝杆菌；耐药性大肠杆菌和鲍曼不动杆菌（可在住院患者中引起感染的 Opportunistic pathogen） 。巴尔齐莱说：“我们能够创建一个可以推广到完全未见过的化学类别的模型。”但拥有训练数据只是第一步——如何标记和分类同样重要，莫莉·巴特利特表示。