在COVID-19疫情期间，mRNA疫苗对SARS-CoV-2的成功改变了疫苗科学。现在，同样的诺贝尔奖获奖技术正在被调整用来对抗癌症，实验性mRNA疫苗已经在黑色素瘤、小细胞肺癌、膀胱癌及其他几种癌症上进行了测试。研究人员希望这些疫苗最终能提供强有力的新方法来预防和治疗这种疾病。来自圣路易斯华盛顿大学医学院的新研究揭示了这些癌症疫苗工作的一种意外特征。在对小鼠的实验中，科学家发现，即使缺少一种长期以来被认为至关重要的免疫细胞，mRNA癌症疫苗仍然表现出高度的有效性。相反，另一种密切相关的免疫细胞介入，触发了对肿瘤的强力攻击。这项发表在《自然》上的研究为免疫系统如何响应mRNA疫苗提供了新见解，可能帮助研究人员在未来设计出更有效的癌症疫苗。“在COVID-19疫情期间采用的mRNA疫苗方法应用于诱导抗肿瘤免疫的问题引起了极大的关注，”首席作者、华盛顿大学医学院病理学与免疫学的尤金·奥皮百年教授肯尼斯·M·墨菲博士说。“通过剖析哪些免疫细胞参与了反应以及它们如何协调反应，我们为疫苗开发者提供了一些额外的机制见解，以便在向抗肿瘤蛋白优化这些疫苗的目标中考虑。”墨菲同时也是位于巴恩斯-犹太医院和华盛顿大学医学中心的赛特曼癌症中心的研究成员。mRNA癌症疫苗如何激活免疫系统mRNA疫苗传递遗传指令，称为信使RNA，告诉免疫细胞产生小片段的蛋白质。这些蛋白质片段训练免疫系统识别并攻击携带相同蛋白质的细胞。对于癌症疫苗而言，所选取的蛋白质是独特于肿瘤的，使免疫细胞能够识别和摧毁癌细胞，同时使健康组织几乎不受影响。一组名为树突细胞的免疫细胞在此过程中扮演了核心角色，它们根据mRNA指令产生蛋白质片段。另一种免疫细胞，称为T细胞，随后找到并摧毁携带这些蛋白质的细胞。多年来，研究人员一直认为一种被称为cDC1的树突细胞亚型是这一反应的主要驱动者。尽管cDC1因准备T细胞攻击病毒感染细胞而广为人知，科学家们对在针对病毒或癌症的mRNA疫苗接种后是否发生相同过程并未完全理解。为此，墨菲与共同通讯作者、华盛顿大学医学院的玛丽·卡尔弗外科教授威廉·E·吉兰德博士合作。该团队利用缺乏cDC1细胞或相关亚型cDC2的老鼠模型，探索了每种细胞群体在mRNA癌症疫苗接种后如何对免疫反应的贡献。吉兰德是一名医师科学家和外科肿瘤学家，他还开发了一种针对三阴性乳腺癌的实验性疫苗，并在赛特曼癌症中心为患者提供治疗。意想不到的免疫细胞替代实验揭示了一个意外的结果。接种mRNA癌症疫苗的小鼠即使缺少cDC1细胞，仍能产生强烈的T细胞反应。这些小鼠也能够消除肉瘤肿瘤，即在脂肪、肌肉、神经、血管、骨骼和软骨等结缔组织中发展的癌症。由于尽管缺少cDC1细胞，这些肿瘤成功被清除，研究人员得出结论认为必须有另一种免疫细胞类型在帮助激活抗癌反应。调查指向了cDC2细胞。研究表明，cDC2细胞也可以激活T细胞并帮助防止肿瘤生长。有趣的是，cDC1和cDC2激活的T细胞呈现出略微不同的分子“指纹”，暗示它们可能执行互补的角色。这些差异可能为研究人员提供改善未来癌症疫苗的新机会。该团队还发现，缺乏cDC2细胞的接种小鼠，以及保留两种树突细胞亚型的小鼠，成功发起免疫反应并拒绝肿瘤生长。综合这些发现表明，mRNA癌症疫苗依赖于cDC1和cDC2细胞共同生成有效的抗肿瘤免疫。新识别的疫苗机制进一步的实验表明，cDC2细胞似乎通过间接过程激活T细胞。他们并不直接生产疫苗蛋白，而是依赖于其他细胞读取mRNA指令，制造蛋白质，将其分解成更小的片段，并将这些片段显示在它们的表面。这些细胞随后通过一种已经知晓的过程称为“交叉换衣”，将携带蛋白质片段的膜复合物转移给cDC2细胞。