癌症免疫治疗已经显著改变了医生对多种癌症的治疗方法，但胰腺癌对这些进展仍特别抵抗。主要障碍在于胰腺肿瘤周围发展出的环境。这些肿瘤通常会创建一个“寒冷”的肿瘤微环境，阻止免疫细胞开展有效攻击。芝加哥大学的研究人员现已开发出一种新方法，可能有助于克服此问题。在《科学进展》上发表的研究中，团队使用了BifidoSumIL-2，这是一种经过工程改造的长双歧杆菌（Bifidobacterium longum）菌株，这是一种自然存在于肠道中的益生菌，直接将免疫刺激治疗输送到肿瘤中。在动物模型中，该疗法通过选择性激活抗癌T细胞减缓了胰腺肿瘤的生长。当研究人员结合化疗、放疗或免疫治疗时，效果更加显著。研究结果表明，BifidoSumIL-2最终可能提供一种改善胰腺肿瘤对治疗反应的新方法。利用细菌传递癌症治疗“胰腺癌是一个重要的未满足医疗需求，因此这将是我们要克服的难题，”芝加哥大学放射与细胞肿瘤学的Daniel K. Ludwig杰出服务教授兼主任拉尔夫·韦希塞尔鲍姆（Ralph Weichselbaum）医生说。BifidoSumIL-2是为了在到达肿瘤后释放一种改良版的白细胞介素-2（IL-2）而创建的。IL-2是一种强效的免疫信号分子，激活参与攻击癌症的T细胞。然而，传统的IL-2治疗可能会产生严重的副作用，并且也可能刺激实际上削弱抗肿瘤反应的免疫细胞。研究人员希望通过使用SumIL-2来避免这些问题，这是一种经过工程改造的IL-2形式，能够更精确地激活抗癌T细胞，同时减少对调节性T细胞的刺激。然后，他们将SumIL-2置于长双歧杆菌中，以便将治疗分子集中在肿瘤内，而不是在全身。开发这种治疗需要来自多个学科的科学家共同合作，包括微生物学、合成生物学、肿瘤学和免疫学的专家。“这是一项高度跨学科的努力，”芝加哥大学微生物学助理教授马克·米米（Mark Mimee）博士说。“我们不得不将懂得细菌的人员、了解肿瘤的人员和懂得免疫系统的人员聚集在一起，使这样的事情成为可能。”为什么双歧杆菌能够靶向肿瘤双歧杆菌为研究人员提供了作为传递系统的独特优势。这种细菌在厌氧环境中生长，这意味着氧气非常少的地方。低氧水平在许多实体肿瘤，包括胰腺肿瘤中是常见的，而健康组织通常含氧量较高，因此不太适合细菌生长。“双歧杆菌是专性厌氧菌，因此在氧气存在的情况下不生长，”米米说。当细菌被全身注射时，它们会被充氧的健康组织清除。然而，在肿瘤低氧区域内，它们则可以激活。这种偏好使得经过工程改造的细菌能够在肿瘤内作为微型药物工厂形成。一旦进入肿瘤，它们会在需要治疗的地方产生SumIL-2，而不是在全身广泛分布。研究人员还指出，双歧杆菌在临床前模型中表现出良好的安全性，并且已广为人知作为一种益生菌。它通常存在于酸奶中，被普遍认为是一种安全的现成益生菌。改造这种生物并不简单。“双歧杆菌不是最容易处理的生物，”米米说。“它是厌氧的，生长缓慢，并且与大肠杆菌等示范细菌相比，操控其的遗传工具非常有限。许多工作只是为了找出如何可靠地改造它。”更强的联合治疗效果在动物模型中的测试表明，BifidoSumIL-2优先聚集在肿瘤内，刺激免疫活性，并减缓胰腺癌的生长。它还通过增加抗癌CD8+ T细胞的活性，以潜在的有益方式改变了肿瘤微环境。当BifidoSumIL-2与已建立的癌症治疗结合时，结果更为显著。将细菌治疗与化疗、放疗或抗PD-L1免疫疗法结合，使肿瘤控制和存活期比单独治疗更长。“这种联合潜力是研究中最重要的发现之一；BifidoSumIL-2不仅能单独发挥作用——它还能与放疗、化疗和免疫治疗共同发挥作用，”韦希塞尔鲍姆说。尽管发现令人鼓舞，BifidoSumIL-2尚未在人类中进行测试。未来的研究将需要检查其长期安全性，以及可能…