在密歇根医学中心开发的一种实验药物在动物研究中成功逆转了严重的脂肪肝疾病，通过针对一个意想不到的肝损伤来源：肠道。该化合物被称为DT-109，通过减少有害肠道细菌，保护肠道内膜，并阻止炎症物质进入肝脏。根据《临床研究杂志》上发表的研究结果，这种方法在动物模型中成功逆转了代谢功能失调相关的脂肪性肝炎（MASH），提供了一种治疗这一难以管理疾病的新策略。MASH影响大约7%的人口。它是一种严重的脂肪肝疾病，过量脂肪在肝脏中聚集，造成炎症和细胞损伤。随着时间的推移，该病可进展为肝硬化，导致广泛的肝脏疤痕、肝癌和肝衰竭。尽管近年来治疗选择有所改善，但有效的疗法仍然有限。“我们清楚地看到DT-109保护肠道上皮屏障的证据，减少有害微生物产物进入的全身性流入，而这些物质被认为与MASH的发展和进展有关，” 研究的高级作者、密歇根大学医学院心血管医学的弗雷德里克·G·L·休特威尔教授尤金·陈博士说。“该化合物对胃肠系统有益，并具有作为MASH治疗的巨大潜力。” 有害肠道细菌如何引发肝损伤 陈的研究团队之前已经证明DT-109（一种基于甘氨酸的三肽）可以改善动物研究中的MASH。三肽是由三种氨基酸组成的小分子，氨基酸是蛋白质的组成部分。但尚不清楚该化合物具体是如何产生保护作用的。最新研究提供了解释，揭示了肠道细菌的变化如何引发一系列损害肝脏的反应，以及DT-109如何能够打断这一过程。在检查药物的效果之前，科学家们确认了MASH的重要因素：产氨细菌——嗜热梭菌（Clostridium perfringens）过度生长，当氨水平升高时，会损害肠道的保护性内膜。通常，这种肠道屏障有助于防止潜在有害物质从消化道逸出并进入血液。然而，随着屏障的削弱，由肠道微生物产生的毒素和其他产物可以进入肝脏。一旦进入肝脏，它们可能引发炎症并以加剧肝损伤的方式激活免疫防御。一个反应涉及CD8+ T细胞的过度激活，这是一种通常帮助身体消灭感染或异常细胞的免疫细胞。当这些细胞过于活跃时，会促进与MASH相关的炎症过程。这些发现帮助解释了为何集中在肝脏的疾病会受到消化系统其他部位发生事件的强烈影响。 实验药物修复肠道并保护肝脏 通过一系列实验，研究人员发现DT-109通过改善肠道环境和增强肠道的保护屏障来打断这种损害循环。在小鼠和非人类灵长类动物中，该化合物减少了嗜热梭菌的水平，并降低了肠道中的氨产生。这些变化帮助加强了肠道内膜，限制了有害微生物物质进入体内的移动，减少了其损害肝脏的潜力。非人类灵长类动物的结果尤为鼓舞人心，因为它们的肝脏生物学和肠道微生物群更接近人类，而不是小鼠。在这些动物中，DT-109减少了肝脏炎症并减轻了MASH的严重程度。总体而言，研究结果显示，针对肠道中的有害过程可以对肝脏产生有益影响，尽管该药物主要在胃肠系统内起作用。“DT-109通过恢复肠道屏障的完整性，并限制氨和其他促炎微生物产物在肠-肝轴内的全身性跨越，连接了微生物组的调节与肝脏保护，” 共同作者、密歇根大学医学院心血管医学研究教授张继锋博士说。“我们还发现DT-109主要在胃肠道内起作用，但其影响远不止此。”肠-肝轴指的是消化道与肝脏之间密切的生物学关系。从肠道吸收的物质通过血液运输到肝脏，使得肝脏健康特别敏感于肠道细菌和肠道屏障功能的变化。通过针对这一联系，DT-109可能为解决某些引发肝脏炎症的过程提供了一种方法，而不仅仅是集中于已经发生的损伤。