主要新兴证据表明，适度的低温延缓衰老并促进物种间的健康。降低体温可以延长变温动物的寿命，包括秀丽隐杆线虫、果蝇和多种鱼类，以及恒温动物，包括啮齿动物。在成年秀丽隐杆线虫中，从标准（20°C）转变为适度低温（15°C）显著延长了寿命。在啮齿动物中，体温轻微降低约0.5°C也可以延长寿命，而相应的升高则会缩短寿命。低体温与人类的长寿也存在关联。值得注意的是，自工业革命以来，人类的平均体温有所下降，这增强了体温变化可能对近年来的长寿产生影响的可能性。这些发现表明，适度的低温激活了进化上保守的促进长寿的程序。尽管这一点被认识了超过一个世纪，但低温如何促进长寿的机制仍然大部分不清楚。历史上，低温引起的寿命延长通常被解释为被动热力学效应的结果，包括代谢率降低和生化反应动力学变慢。然而，秀丽隐杆线虫的研究显示，低温引起的长寿是一个主动调控的过程。例如，温度敏感的TRPA-1离子通道在15-20°C时促进长寿，而在较高温度下则不促进，表明低温被感知并转导到长寿机制中。此外，低温还诱导转录程序以增强蛋白质稳态。尽管取得了这些进展，但一个基本问题仍然存在，即系统信号如何协调各组织的低温诱导反应。小代谢物非常适合这个角色，因为它们可以作为快速扩散的调节因子，整合代谢、酶活性和组织间信号传导。因此，我们假设低温诱导基于代谢物的信号，协调跨组织的代谢、蛋白质稳态和长寿途径。我们进一步假设这些代谢物可以作为温度独立的效应因子，即使在较高温度下也能重现低温的有益效果。在这里，我们确定了BH2作为一种冷诱导代谢物，其合成、跨组织运输及转化为生物活性酶辅因子BH4构成了一个促进长寿并维护蛋白质稳态的多组织调控系统。通过代谢组学、遗传学和生理分析，我们发现增加肌肉中的BH2合成及其在远端组织中的转化为BH4，促进酪氨酸合成，从而介导冷诱导的长寿的关键方面。该途径可以在正常和升高温度下为秀丽隐杆线虫和人类细胞赋予长期和蛋白质稳态的益处。低温增加BH2水平 在发育后将秀丽隐杆线虫暴露于适度低温（15°C）可以显著延长寿命。为了评估与此效应相关的代谢变化，我们在标准温度（20°C）下饲养野生型蠕虫至成虫，然后分别转移到15°C、20°C或25°C。在成年第5天，非靶向代谢组学分析识别出64种在15°C下显著增加的代谢物，相对于20°C和25°C。另一项独立实验确认了其中的45种代谢物，数据集之间具有很强的一致性。图1：在秀丽隐杆线虫中，冷诱导长寿需要增强的BH2合成及其转化为BH4。图a：第5天成年野生型蠕虫在15°C与20°C（左）或25°C（右）之间的代谢组学结果。n=5个生物学重复。火山图显示对数2变换的倍数变化对数（log 2 [FC]）与–log10变换的FDR调整P值（–log 10 [q]）。红点表示在15°C下相对于20°C和25°C增加的45种冷诱导代谢物。在两个独立的实验中，FDR调整P<0.01。图b：BH4合成途径的全新、拯救和回收的路径示意图。冷诱导代谢物以红色字体显示；促成冷诱导长寿的关键酶以红框标出。秀丽隐杆线虫缺乏分子中间产物还原酶（SPR）。该图由BioRender创建。图c：在20°C或15°C下，不同年龄成年野生型蠕虫中的BH2水平。数据为均值±标准误。n=5个生物学重复。图d：第5天成年野生型和trpa-1(ok999)突变蠕虫中的BH2水平。数据为均值±标准误。n=5个生物学重复。