多年来，科学家们知道，阿尔茨海默病患者的肠道微生物组与健康人的有所不同。但尚不清楚这些差异是疾病的结果、对疾病的贡献，还是仅仅伴随存在。可能解决谜题的一部分不在于肠道细菌本身，而在于它们所产生的分子，这些分子最终会在全身循环。一组科学家认为，他们发现了一种这样的分子。在发表在《自然通讯》的研究中，研究人员确定了咪唑丙酸（ImP）——一种由某些肠道细菌产生的化合物——作为微生物组与阿尔茨海默病之间可能的联系。 从肠道到大脑 研究人员提出的假设始于肠道。一些细菌使用一种叫做组氨酸的氨基酸，并通过代谢它，产生ImP。这种分子的一部分可以进入血液并在全身循环。问题出现在大脑的边界。新研究中的实验表明，ImP可以削弱血脑屏障，血脑屏障保护大脑并控制哪些物质可以通过血液进入大脑。屏障功能不强可能帮助这种代谢物进入大脑，研究人员发现它可以直接与神经元相互作用。这时，阿尔茨海默病的两个关键参与者出现了：β-淀粉样蛋白和tau蛋白。在一个受阿尔茨海默病影响的大脑中，β-淀粉样蛋白积累，形成神经元之间的斑块。而tau则经历异常变化，改变其功能并促进细胞内有害结构的形成。这两种现象与神经元退化密切相关，并构成了该疾病的两个主要生物标志。在实验中，ImP似乎能够加剧这两者。研究人员发现，它可以促进β-淀粉样蛋白斑块的积累，并通过一种称为磷酸化的过程增加tau的修饰。在研究中提出的模型运作如链条：某些肠道细菌产生ImP；该代谢物进入血液；它可能损害血脑屏障并到达大脑；而一旦到达大脑，它便促进与β-淀粉样蛋白和tau相关的变化。但仅仅因为生物学解释是连贯的并不意味着整个链条实际上发生在人体内。为了测试这种关系的广度，研究人员首先在人类中寻找证据，然后在小鼠和细胞中测试该机制的不同部分。 人类和小鼠的证据 科学家们分析了1,196名认知健康成年人的血液中的ImP水平，这些人的平均年龄为61.2岁。那些代谢物水平较高的人在认知测试中的得分平均较差。他们的pTau-217水平更高——用于阿尔茨海默病生物标志物的tau蛋白修饰形式，以及NfL，这是一种在神经元受损时释放的蛋白，产生量增加。两者都可以在血液中测量，并提供有关大脑变化的线索，甚至在症状出现之前。研究人员还获取了随时间进行的认知测试和生物标志物测量数据。当比较ImP水平最高和最低的人时，他们发现前者在认知下降速度上较快。研究人员在两组经过基因修改以表现阿尔茨海默病特征的小鼠中进行了ImP的给药，持续数月，结果一致：该代谢物加重了疾病的迹象。在一些动物中，β-淀粉样蛋白斑块增加；在其他动物中，tau异常和星形胶质细胞（参与保护和维持大脑的细胞）的反应恶化。 没有“阿尔茨海默细菌” 几种能够产生ImP的细菌也可以在健康人中找到。“产生ImP的细菌在很大一部分人群中存在，但在大多数人中并不丰富，”该研究的合作者、威斯康星大学的细菌学教授Federico Rey在一份声明中表示。“但我们多年来了解到，微生物不需要丰度就可以对宿主产生影响。”一些细菌具备产生ImP所需的机制，但在肠道中拥有它们并不一定意味着一个人会积累大量的代谢物。最终到达血液的浓度似乎依赖于多种因素的组合。研究人员发现与年龄、性别和遗传相关的差异，而之前的研究也将ImP的产生与饮食和微生物组的组成联系起来。出于同样原因，拥有能够产生ImP的细菌并不意味着一个人会发展成阿尔茨海默病。年龄、遗传、代谢和血管因素等都在发展该疾病的风险中起作用。 减少风险的药物？ 虽然开发一种可以消除或失活产生ImP微生物的药物似乎是合理的，但