伦敦国王学院的研究人员确定了一种有前景的新策略，通过同时针对阿尔茨海默病的一些最早的生物变化来应对该病。他们的研究发现，KCL-286是一种最初为脊髓损伤开发的实验性药物，已经通过了第一阶段安全性试验，能够减少小鼠模型中多种阿尔茨海默病的特征。伦敦国王学院精神病学、心理学与神经科学研究所的神经科学教授乔纳森·科尔科伦表示：“KCL-286是一种首创的、口服生物利用度高的小分子，已经成功通过了第一阶段的人体安全性和耐受性试验。这将显著缩短新药开发所需的传统多年时间。”超越淀粉样蛋白和tau蛋白，阿尔茨海默病是由复杂的生物变化组合引起的。该病因淀粉样β蛋白和tau蛋白的积累而受到广泛关注，这最终导致脑细胞的丧失。尽管大多数获批的治疗方法集中在减少淀粉样β蛋白上，但它们所带来的临床益处仅限于可测量的程度。科学家们现在正在探索可能在疾病早期发挥重要作用的其他过程。这些过程包括DNA损伤和炎症，它们在阿尔茨海默病的最早阶段出现，可能为减缓病程提供新的机会。在这项新研究中，KCL-286修复了阿尔茨海默病小鼠的DNA损伤，并减少了炎症。通过同时解决多种疾病机制，这种药物可能代表比仅针对淀粉样蛋白或tau蛋白的治疗更广泛的治疗方法。“我们的研究结果表明，KCL-286不仅针对DNA损伤，还减少炎症，这两个过程在阿尔茨海默病进展的早期阶段非常早就出现。这突显了它作为一种疾病修饰疗法的潜力，而不仅仅是解决症状，”项目开发负责人玛丽亚·冈萨尔维斯博士说道。KCL-286的工作原理KCL-286通过激活参与视黄酸通路的特定蛋白质来发挥作用，这有助于身体处理维生素A。早期研究表明，这一通路的干扰与大鼠脑中形成的淀粉样β沉积有关，这些沉积与阿尔茨海默病中观察到的相似。该药物在神经病理性疼痛的研究中已显示出修复DNA双链断裂的能力。基于这些发现，研究人员提出它可能也能够修复阿尔茨海默病中发现的相同类型的DNA损伤。科尔科伦教授表示：“DNA双链断裂就像一根绳索完全折断，而不仅仅是在边缘磨损。我们发现KCL-286促进了这些断裂的修复，使我们能针对阿尔茨海默病的一个关键特征。”一种超越其原始用途的药物，伦敦国王学院的同一研究团队之前的工作确定了急性脊髓损伤与阿尔茨海默病之间共享的分子通路。这些相似性表明KCL-286也可能减少神经元中的一些阿尔茨海默相关变化。论文的第一作者之一娜塔莎·希尔说：“要为阿尔茨海默病开发有效的治疗方法，我们需要解决疾病的多个方面。KCL-286能够针对多个与疾病相关的细胞通路，其中一些是在疾病过程的早期阶段就开始的。”尽管这些发现是基于小鼠模型，但KCL-286已在另一种疾病中完成第一阶段安全性测试，这一点可能有助于加速未来的临床开发，因为研究人员正在调查该药物是否能为阿尔茨海默病患者提供类似益处。