俄勒冈大学的生物学家们复活了史前蛋白质，重建了追溯到1.6亿年前并能自然攻击微生物的分子。复活的蛋白质可能为科学家提供治疗抗生素耐药感染的新思路，这已成为一个重大的全球健康挑战。该研究的工作在8月25日发表在《PLOS Biology》杂志上，追溯了抗菌肽的进化历史，即蛋白质的短片段，可以追溯到最早的胎盘哺乳动物。这个广泛的群体包括人类和几乎所有现存的哺乳动物。实验室实验显示，一些来自灭绝祖先的重建抗菌肽对耐药细菌的效果超过现代物种中的一些版本。根据该研究的资深作者、俄勒冈大学文理学院的进化生物学家马特·巴伯的说法，这些久违的生物防御机制可能为研究人员开发能补充或替代不再有效的抗生素的治疗方法提供有用的起点。巴伯说：“对于任何研究致病细菌的人来说，抗生素始终在我们的脑海中，是20世纪医学最重要的突破之一。但是，细菌早已并持续进化出对抗生素的抵抗力。”他继续说道：“我们确实对复苏或工程化一些增强的抗菌肽，以便将其作为未来的治疗手段感兴趣。” 追溯古老的抗菌防御 大约1.6亿年前，在侏罗纪末期，所有胎盘哺乳动物的共同祖先出现了。大约在同一时期，巴伯研究的中心蛋白——乳铁蛋白也出现了。乳铁蛋白是一种几乎存在于所有体液中的免疫蛋白，除了血液，包括母乳、眼泪、唾液、鼻涕和肠道粘液。它的主要功能之一是把铁隔绝在病原体之外。体内的细菌依赖于铁，但乳铁蛋白与铁紧密结合，使微生物更难获取。此外，乳铁蛋白还具备对病原体的直接防御。它包含一种能够损坏细菌膜的抗菌肽，形成孔洞，可能导致细胞破裂。论文的首席作者、巴伯实验室的博士生提塔斯·西尔说：“抗菌肽是身体第一道防线的关键部分。它们可以针对广泛的病原体，并且由于其高度效力，科学家们一直在尝试合成多种用于治疗的抗菌肽。” 乳铁蛋白的近亲并不具备这种杀死细菌的能力。这表明这种特性是在乳铁蛋白在哺乳动物进化过程中出现之后的一段时间才出现的。为了确定这种能力何时发展及其如何随时间变化，研究小组重新追溯了乳铁蛋白的进化历史，并重建了其灭绝祖先的版本。对于巴伯而言，这一进化记录提供了一个自然的生物实验档案，有助于研究人员开发新的医疗工具。他表示：“进化基本上是一场历经数十亿年的科学实验，对吗？我们看到的就是哪些有效、哪些无效的结果。通过观察特性是如何在进化过程中自然产生和选择的，可以获得对设计新型抗菌工具有用的信息。” 重建1.6亿年前的蛋白质 为了重建灭绝的抗菌肽，西尔首先比较了来自人类和牛等现存物种的乳铁蛋白基因序列。她随后绘制了这些序列之间的进化关系，并使用统计方法估计其共同祖先所携带的最可能的基因序列，将重建延伸到约1.6亿年前。这种高级方法被称为祖先序列重建，由约瑟夫·索恩顿（Joseph Thornton）首次提出，他是俄勒冈大学的一位前科学家，现在巴伯的团队占据了他的旧实验室。西尔合成了预测的基因，并利用细胞生产重建的古代蛋白质。然后，她对几种与人类疾病相关的病原体进行测试，包括铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和链球菌。最古老的复活抗菌肽能够破坏细菌膜，但细菌显然修复了损伤并在接触肽后存活下来。来自更近的哺乳动物祖先的重建版本（追溯到几百万年前）变得越来越有效。在某些情况下，它们的表现甚至优于现代人类肽的对应物。 一个突变产生了重大变化 研究人员将这种增强效力的很大一部分追溯到一个显著的小结构差异。链中一个氨基酸的单一突变，足以使抗菌肽的效力显著增强。