科学家们发现了首个直接证据，表明遗传基因可以强烈影响癌症风险，并帮助确定肿瘤随着时间的推移是如何发展的。结果显示，一个人出生时的基因可以与后天获得的突变相互作用，从而塑造肿瘤的发展路径。这一发现可能帮助解释为什么生活在相似环境中的人们面临截然不同的癌症风险。它还表明，未来的癌症预防和筛查方法可能需要考虑遗传基因和不同人群中的多样性。发表在《自然》上的这项小鼠研究还表明，患者的基因背景可能影响他们对损伤DNA的癌症治疗的反应。这加强了基于个体化特征量身定制诊断和治疗策略的论据。DNA损伤为什么对每个人的影响不同癌症开始于细胞内DNA错误的累积，这些错误称为突变。这些变化可能导致细胞快速增殖，并忽视通常会在细胞变得危险之前告知其死亡的信号。环境因素如香烟烟雾和阳光会增加DNA损伤。先天的遗传差异也可以影响突变的积累数量及细胞对它们的反应。然而，面临相同风险的人并不总是经历相同的结果。大多数吸烟者从未发展为肺癌，而一些从未吸烟的人却发生了癌症。科学家们长期以来怀疑遗传基因有助于解释这些差异，但从人类研究中获取直接证据一直很困难。在不同人群之间以及同一人群内部，生活方式、环境和接触历史存在差异。这些变异使得在所有可能影响癌症风险的其他因素中，难以孤立地分析遗传背景的影响。该研究源于剑桥大学、爱丁堡大学与欧洲和美国的多家机构的多年国际合作。该工作的共同领导者包括邓肯·奥登教授、莎拉·艾特肯博士和马丁·泰勒教授。受控条件下的癌症风险测试大部分实验工作是在剑桥大学的英国癌症研究所（CRUK）进行的。研究人员设计了一种方法，允许他们保持环境条件一致，并直接测试基因背景是否会影响肿瘤的起始和演变。他们培育了四个不同对肝癌易感的小鼠品系。这些小鼠品系的遗传多样性与人类人群中的遗传多样性相当。每只小鼠接收一次剂量的肝癌致癌物二乙基亚硝胺（DEN）。DEN存在于烟草烟雾和一些加工食品中。它损伤肝细胞DNA，并可能导致突变，从而启动肿瘤生长。每只小鼠在同一年龄（15天大）时在严格控制的条件下接收相同的剂量。这使得研究团队能够消除许多人类癌症研究中影响结果的环境变化。科学家们随后对近600个肿瘤的基因组进行了测序。他们检查了基因活性的变化，并研究了未处理小鼠的自发性肿瘤形成速率，以比较这四个品系之间的差异。利用这些结果，团队重建了每个肿瘤的发展过程，从触发癌症的原始突变开始。遗传基因引导肿瘤演变在四个小鼠品系中，肿瘤几乎总是发展出一种驱动突变，激活同一促进癌症信号系统，即MAPK通路。MAPK通路是一系列分子信号，它调节着如细胞生长和细胞分化等重要过程。它与多种癌症形式相关。尽管肿瘤经常激活相同的广泛通路，但它们并不总是以相同的方式演变。出现的特定驱动突变取决于每只小鼠的遗传基因。这些突变还改变了与癌症相关的其他信号通路的活性。此外，某些遗传背景在整个基因组复制中表现出明显的倾向，这是一种完整染色体组复制的事件。主要作者邓肯·奥登教授，曾在CRUK剑桥研究所领导该研究，现在在德国海德堡的德国癌症研究中心（DKFZ）工作，他表示：“癌症的产生并非完全偶然。尽管肿瘤通常达到相同的生物学终点，但通往这一终点的路径是由个体的遗传背景决定的。我们首次能够展示遗传背景对突变过程和导致肿瘤发展的路径的影响程度。”对癌症筛查和治疗的影响研究人员表示，这些发现可能对精准医学和癌症筛查产生重要影响。