癌症可能通过强迫关键基因在极端水平上运作来损害自身的遗传物质。新的研究表明，被称为超级增强子的强大DNA控制区驱动支持肿瘤生长的基因呈现出异常强烈的活动。这种无情的活动对DNA施加压力，并可能导致严重的断裂。癌细胞通常能够修复这些损害并继续生长。然而，反复的断裂和修复周期可能引入错误，使得这些高度活跃的区域中突变不断累积。为此，帮助肿瘤快速生长的生物机械可能使其DNA越来越不稳定，可能使癌症发生变化、适应并变得更加具有侵略性。癌症生长给DNA施加压力 为了快速增殖，癌细胞激活某些基因的强度远超健康细胞的正常水平。这些基因中的许多有助于肿瘤分裂、生存，并维持继续生长所需的细胞程序。发表在《科学进展》上的一项研究现在表明，这种异常强烈的基因活动有物理后果。随着癌细胞推动重要基因全力运作，这些区域的DNA可能会受到损害。该研究由耶路撒冷希伯来大学的Rami Aqeilan教授指导的博士生Osama Hidmi领导。研究结果识别出了癌细胞基因不稳定性的一个先前被忽视的因素。研究人员发现，DNA断裂往往出现在癌细胞最积极推动生长相关基因的相同位置。他们的调查集中在超级增强子上，这些DNA片段充当强大的控制面板。这些区域强烈增加邻近基因的活动，并帮助维持肿瘤促进程序在非常高的水平运行。绘制癌症基因组中的严重断裂 使用一种敏感的基因组映射方法，研究团队创建了详细的地图，显示双链断裂发生的位置。这些是DNA损伤中最严重的形式之一，因为DNA分子的两个链都被断开。损伤并不是随机出现在基因组中，而是集中在由超级增强子控制的基因内。这个模式表明，强迫某些基因持续活跃可能会对DNA施加足够的压力，导致其断裂。研究人员还跟踪了一种自然细胞“警报”信号，该信号标记受损DNA并吸引所需的修复机械。结果显示，癌细胞在这些高度活跃的区域中不断损害和恢复DNA。修复这些断裂使肿瘤细胞得以生存。然而，每次修复都会创造出小错误的机会。随着时间的推移，这些错误可能使受影响的区域更有可能收集额外的突变。可能帮助肿瘤进化的周期 “癌细胞依赖超级增强子使生长基因以高速运行，”Rami Aqeilan教授说。“我们发现，这种同样高输出的活动确实会对DNA施加压力，形成需要细胞反复修复的断裂热点。这个循环可能帮助肿瘤在短期内存活，但也增加了可能促进癌症进化的突变风险。”研究结果表明，基因不稳定性可能不仅仅是癌症的副作用。在某些情况下，它可能直接来源于肿瘤维持生长所需的强烈基因活动。随着突变的累积，癌细胞可能会发展出新的特征。这些变化中的一些可能有助于肿瘤扩散、抵御压力条件或对治疗的反应减少。 将癌症的依赖性转化为弱点 “特别令人兴奋的是，”领导这项研究的博士生Osama Hidmi补充道，“由于癌细胞依赖这些高压力DNA区域来维持生长，因此它们在这些区域可能也更脆弱。这为针对肿瘤生存所依赖的过程设计治疗提供了机会。”这种脆弱性可能为研究人员提供癌症治疗的新方向。治疗方法可能最终被设计为干扰由超级增强子驱动的强烈基因活动或防止肿瘤细胞修复所导致的DNA损伤。由于癌细胞如此依赖这些过程，干扰它们可能使肿瘤更难存活并继续进化。 DNA损伤在癌症中为什么重要 DNA损伤和修复在癌症的生长、变化和抵抗治疗中发挥了重要作用。这项新研究提供了对某些损伤发生地点及其可能的成因的解释。癌症最强的基因控制区域似乎也是反复承受DNA压力的位置。这些区域可能代表出现在抑制失控基因活动或干扰断裂DNA修复的治疗时，特别敏感的弱点。对这一过程的更好理解可能帮助科学家开发出限制肿瘤适应能力的策略。通过揭露连接