由苏黎世联邦理工学院的研究人员开发的一种有前景的实验性化合物可能为减缓阿尔茨海默病的进展提供了一种新方法。在涉及小鼠的研究中，治疗减少了神经细胞的丧失，帮助动物活得更久，并针对现有阿尔茨海默药物未涉及的生物过程。该化合物被研究人员称为“化合物10”，是由苏黎世联邦理工学院的分子药理学教授乌尔苏拉·奎特雷尔领导的近20年工作成果。寻找新的阿尔茨海默病线索的漫长旅程研究始于近20年前，当时奎特雷尔从开罗的艾因沙姆斯大学医院的一位同事那里获得了脑组织样本。这些样本是在肿瘤手术期间收集的，来自于有痴呆症和没有此病的人。这些样本帮助启动了对一种名为GRK2的蛋白质的研究，该蛋白质多年来一直是奎特雷尔研究的重点。GRK2在全身发挥着重要作用。作为一种调节蛋白，它帮助细胞响应信号并适应压力。它在多个器官中活跃，包括心脏和大脑，在那里支持健康的神经细胞功能。使用人类脑组织和阿尔茨海默病小鼠模型，苏黎世联邦理工学院的团队发现了GRK2可能是痴呆症一个主要原因的证据。他们的发现最近发表在《细胞报告医学》期刊上。当一种保护性蛋白质变得有害GRK2存在于细胞内的两种形式中。一种形式正常运作，而另一种通过细胞过程变得不活跃。研究人员发现，不活跃的版本在痴呆患者的大脑中大量积累。在发展阿尔茨海默病类似症状的小鼠中也观察到了类似的模式。进一步的实验显示，不活跃的GRK2分子在神经细胞内聚集。这些聚集物附着在线粒体上，线粒体通常被称为细胞的“动力源”，并干扰它们的功能。奎特雷尔解释说：“GRK2聚集物阻塞了线粒体的孔，减少了它们能提供的能量，从而导致细胞内的压力情况。”团队还发现，不活跃的GRK2似乎增加了广泛与阿尔茨海默病相关的蛋白质片段淀粉样β的产生。这造成了一个有害的循环。淀粉样β会给神经细胞带来额外的压力，导致更多不活跃的GRK2形成。随着更多的GRK2积累并形成聚集，病程继续加快。化合物10打破循环为了打断这一循环，研究人员在细胞培养和小鼠中设计并测试了几种实验性化合物。在其中，化合物10提供了最强的结果。该化合物阻止了GRK2分子形成有害的聚集，使线粒体能够更有效地功能。因此，淀粉样β沉积减少，神经细胞保持更健康，细胞死亡速度减缓。该益处超出了大脑。在小鼠中，化合物10似乎也改善了心脏功能，并影响了与衰老相关的变化。研究人员观察到，接受治疗的动物在变老时头发变灰的数量更少。为什么研究花费了近二十年团队已经完成了基础研究阶段，并为化合物10提交了专利申请。奎特雷尔表示，研究耗时这么长的原因之一是阿尔茨海默病研究本身的性质。“花这么长时间就是因为阿尔茨海默病研究的一切都需要很长时间，”奎特雷尔解释说。由于阿尔茨海默病是一种与年龄相关的疾病，研究人员使用了较老的小鼠。这些动物通常在一年半到两岁之间。每个实验在得出有意义的结论并开始下一阶段的研究之前都需要类似的时间。“例如，与癌症研究相比，这一切都慢得多。”阿尔茨海默病未来治疗的新靶点苏黎世联邦理工学院和研究人员现在正在寻找一家有兴趣推进化合物10进行药物开发的公司。“阿尔茨海默病是一种非常复杂的疾病，”奎特雷尔说。目前的药物并不能治愈这种疾病，而是最多延缓其进展几个月。“这就是我们现在已确定的GRK2作为新靶点蛋白以及通过GRK2操作的有效成分如此重要的原因，因此它的机制不同于现有的阿尔茨海默病药物。”尽管在化合物能够在人类身上测试之前需要进行更多的研究，但这一发现为一种新的治疗策略打开了大门。研究人员相信将化合物10与现有的阿尔茨海默病药物结合使用，最终能够提供更大的益处，并改善患者的生活质量。